Zautomatyzowana funkcja serca płodu u niemowląt dotkniętych chorobami serca

Plan śledztwa

Uczestniczącym pacjentkom zostanie zaproponowane wykonanie echokardiografii czynności serca płodu między 27+6 a 29+6 tygodniem ciąży oraz kolejne między 34+6 a 36+6 tygodniem.

Na etapie pacjentki przyjdą wykonać echokardiografię czynności serca płodu, będą już wiedzieć, czy dziecko jest dotknięte wrodzoną wadą serca, ponieważ badanie przesiewowe w kierunku wad rozwojowych przeprowadzane jest między 18 a 20 tygodniem ciąży i będzie już wykonane. W odległym przypadku wykrycia niezdiagnozowanej wady rozwojowej płodu podczas jednego ze skanów badawczych, pacjenci zostaną uspokojeni i umówieni na wizytę w Poradni Medycyny Matczynej i Płodowej (MFM) w celu dalszej konsultacji wraz z powiadomieniem własnego lekarza prowadzącego.

Każdemu uczestnikowi zostanie nadany numer badania zgodnie z kolejnością udziału w rekrutacji. Deidentyfikacja zostanie podjęta podczas akwizycji obrazu przez lekarzy przed przeglądem obrazu przez inżynierów. Badacze uzyskają dostęp do internetowego systemu formularzy pacjentów, zbiorą przypisany numer pacjenta i dodadzą niezbędne informacje o wynikach. Obrazy ultrasonograficzne zostaną zapisane lokalnie w aparacie ultrasonograficznym pod tym samym przypisanym numerem badania pacjenta i przesłane do określonego folderu Microsoft (OneDrive) utworzonego w Sydney. Dane te będą przechowywane przez co najmniej 5 lat po publikacji, po czym rekord danych zostanie w bezpieczny sposób zniszczony zgodnie z procesami usuwania akt Uniwersytetu Nowej Południowej Walii (UNSW).

Badania ultrasonograficzne zostaną wykonane przez przeszkolonego ultrasonografa przy użyciu klinicznego systemu ultrasonograficznego lub badawczego systemu ultrasonograficznego zatwierdzonego przez Administrację Towarów Terapeutycznych (TGA) do obrazowania badawczego. Maszyna używana klinicznie została wykonana przez jednego z powszechnych producentów komercyjnych (w tym przypadku General Electric E10) i jest identycznym modelem jak używana w Klinice Medycyny Matki i Płodu. Maszyna do badań morświnów nosi nazwę Vantage 256 i jest produkowana przez prywatną firmę w Stanach Zjednoczonych (Verasonics). Wykorzystuje te same podstawowe obwody elektroniczne i konstrukcję przetworników, co konwencjonalne maszyny komercyjne, i faktycznie wykorzystuje te same przetworniki, co maszyny komercyjne. Różni się jednak sposób dostarczania ultradźwięków. Zamiast transmitować wiązki, jak w konwencjonalnych aparatach ultrasonograficznych, Verasonics skanuje badany obszar za pomocą nieogniskowanych fal, co pozwala uzyskać wysokiej jakości obrazy z ograniczoną liczbą złożonych fal płaskich i skróconym czasem akwizycji.

Kobiety będą układane w pozycji półleżącej, standardowo przy USG ciąży. Po rutynowej biometrii zostanie przeprowadzone badanie USG czynności serca płodu.

Każde badanie funkcji serca płodu będzie obejmowało następujące parametry:

1. Parametry biometryczne płodu (obwód dwuciemieniowy, obwód głowy, obwód brzucha, długość trzonu kości udowej)
2. Standardowe parametry badania dopplerowskiego płodu (tętnica pępowinowa, tętnica przyśrodkowa mózgu, przewód żylny)
3. Tętno serca płodu
4. Obecność wysięku osierdziowego lub obrzęków

5. Morfometria serca - wszystkie pomiary wykonywane pod koniec rozkurczu, z wyjątkiem wymiarów przedsionków mierzonych w skurczu (przy ich maksymalnym rozciągnięciu)

   • Pomiar powierzchni serca/klatki piersiowej
   • Pomiary 4 komór serca (widok wierzchołkowy/podstawny 4-jamowy w 2D)
   • Obszary przedsionkowe i komorowe (widok wierzchołkowy/podstawny 4-komorowy w 2D)
   • Obliczanie sferyczności komór i przedsionków
   • Pomiar grubości przegrody międzykomorowej i ścian mięśnia sercowego (widok poprzeczny 4-komorowy w trybie 2D lub M-mode)

6. Kurczliwość serca

   • Korelacja obrazu czasoprzestrzennego (STIC) Objętość wyrzutowa w trybie M, frakcja wyrzutowa i frakcja skrócona
   • Automatyczne wychylenie skurczowe płaszczyzny pierścienia mitralnego STIC (MAPSE), wychylenie skurczowe płaszczyzny pierścienia trójdzielnego (TAPSE), wychylenie skurczowe płaszczyzny pierścienia przegrody mitralnej (SAPSE)
   • Automated Pulsed Wave Doppler (PWD) Lewy i prawy zmodyfikowany wskaźnik wydolności mięśnia sercowego (Mod-MPI)

7. Ocena funkcji zastawek przedsionkowo-komorowych

   • Cine-loop ocena prawidłowego otwierania i zamykania
   • Anterograde Color Doppler bez regurgitacji
   • Impulsowa ocena Dopplera prędkości przepływu (jednofazowa lub dwufazowa)
   • Lewe i prawe obliczenie współczynnika E/A
   • W przypadku niedomykalności: prędkość szczytowa i czas trwania określone ilościowo

8. Ocena odpływu z aorty

   • Pomiar tętnicy aorty (na poziomie pierścienia zastawkowego w skurczu)
   • Ocena przepływu przez aortę (ocena szczytowej prędkości skurczowej metodą kolorowego Dopplera)

9. Ocena odpływu płucnego

   • Pomiar tętnicy płucnej (na poziomie pierścienia zastawkowego w skurczu)
   • Ocena przepływu płucnego (ocena szczytowej prędkości skurczowej metodą kolorowego Dopplera)

10. Ocena znaku V

    • Potwierdzenie przepływu wstecznego na całej długości tętnic
    • Wskaźnik pulsacji cieśni aorty i przewodu tętniczego

Wszystkie parametry morfometryczne i czynnościowe serca płodu zostaną w miarę możliwości znormalizowane do wyniku Z-score według wieku ciążowego. Objętości serca płodu i obrazy 2D o nieodpowiedniej jakości z powodu ruchów płodu, obecności cieni akustycznych żeber lub kręgosłupa płodu oraz oddechu matki zostaną wykluczone. Jeśli wystąpi obrzęk, ocena profilu sercowo-naczyniowego zostanie dodana do rutynowej oceny funkcji serca.

Badana populacja będzie obserwowana aż do porodu i wypisu zarówno matki, jak i noworodka. Dane pacjentów będą zbierane anonimowo. Oceniona zostanie historia każdej pacjentki i zebrane zostaną informacje o poprzednich ciążach (choroby matki lub płodu w czasie ciąży) i wynikach (rodzaj porodu, stan matki i noworodka przy porodzie, odległy przebieg ciąży). Ponadto badacze planują zebrać informacje na temat aktualnej ciąży (obserwacje matki i płodu w czasie ciąży) oraz wyników (rodzaj porodu, stan matki i noworodka w chwili urodzenia oraz do wypisu ze szpitala).

Ryzyka związane z procedurą badania

Nie ma zwiększonego ryzyka związanego z udziałem w tym badaniu. Badanie wykorzystuje konwencjonalną aparaturę ultrasonograficzną stosowaną w rutynowej ocenie płodu, bez zmian mocy wyjściowej (zgodnie z definicją wskaźnika termicznego lub mechanicznego). System ultradźwięków badawczych Verasonics jest również porównywalny z konwencjonalnymi ultradźwiękami pod względem zagrożeń.

Przewiduje się około 20-30 minut czasu skanowania w celu pozyskania niezbędnych danych badawczych, co jest zgodne ze standardowymi badaniami ultrasonograficznymi oraz zasadą As Low As Reasonably Achievable (ALARA) konwencjonalnie stosowaną w obrazowaniu płodu.

Obliczanie wielkości próbki

Podstawowym wynikiem badania jest różnica w średniej zautomatyzowanych parametrów czynnościowych serca płodu między przypadkami CHD a grupą kontrolną. Zostanie to przeanalizowane przy użyciu testu t dla dwóch próbek.

Aby oszacować wielkość próbki, wykorzystano najczęściej stosowany parametr czynnościowy płodu, w szczególności MPI lewej komory (LV-MPI) jako wskaźnik zastępczy wszystkich zautomatyzowanych parametrów pracy serca płodu.

Ze względu na rzadkość wrodzonych wad serca obliczenie wielkości próby przeprowadzono na podstawie rekrutacji dwóch kontroli dla każdego przypadku. Łącząc przypadki z izolowanym zwężeniem zastawki płucnej (n = 16) i grupy kontrolne (n = 48), we wcześniejszej pracy zaobserwowano odchylenie standardowe 0,098 w pomiarach LV-MPI. Używając tego obserwowanego zbiorczego odchylenia standardowego (SD), wymagana jest łączna próba 381 ciąż (127 CHD + 254 grupy kontrolne) z zakończonymi pomiarami, aby osiągnąć co najmniej 80% mocy do wykrycia różnicy 0,03 w średniej LV-MPI, z dwoma poziom błędu dwustronnego typu I na poziomie 5%.

Badacze przyznają, że niektóre dane pilotażowe mogą być wymagane do oceny ograniczonej liczby przypadków patologicznych i dlatego konieczne są pewne przybliżenia, np. dla odchylenia standardowego w populacji. Z tego powodu badacze postawili sobie za cel rekrutację większej liczby uczestników (około 30%), 165 osób z CHD i 330 osób z grupy kontrolnej, uwzględniając również wykluczenie niektórych pacjentów ze względu na rezygnację z badania, trudności w skanowaniu spowodowane ruchami płodu itp. oraz niepełne dane zestawy.

Celem byłoby pozyskanie wystarczającej liczby przypadków, aby móc oszacować, czy istnieje znacząca różnica pod względem parametrów funkcji serca płodu między płodami dotkniętymi i nie dotkniętymi chorobą, aby uzyskać informacje do dalszych badań.

Plan analizy danych

Surowe (częstotliwości radiowe) dane ultrasonograficzne wygenerowane za pomocą Verasonics pozwolą naukowcom przeanalizować przetwarzanie sygnału/obrazu, które ma miejsce przed wyświetleniem, umożliwiając udoskonalenie tej techniki obrazowania.

Analiza obrazu zostanie przeprowadzona najpierw ręcznie poprzez ocenę optyczną, a następnie za pomocą algorytmów matematycznych, które będą rozpoznawać i analizować tylko obrazy wysokiej jakości. Może to stanowić ograniczenie, ponieważ automatycznie uwzględniane będą tylko obrazy wysokiej jakości (co nie jest reprezentatywne dla rzeczywistej pracy klinicznej), ale gwarantuje również, że parametry są zbierane tylko z prawie doskonałego materiału badawczego (pokazującego prawdziwe różnice, jeśli takie istnieją).

Obrazy ultrasonograficzne zostaną przeanalizowane, a parametry funkcji serca zinterpretowane przez badaczy z South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW z Royal Hospital for Women (RHW) w Randwick. Obrazy zostaną przeanalizowane przez zespół lekarzy medycyny płodowej w Royal Hospital for Women oraz inżynierów UNSW, aby upewnić się, że algorytmy są prawidłowo stosowane do obliczania parametrów czynności serca płodu.

Porównania będące przedmiotem zainteresowania pomiędzy przypadkami i kontrolami w charakterystyce wyjściowej zostaną przeprowadzone przy użyciu testów t dla dwóch próbek, testów sumy rang Wilcoxona lub testów Chi-kwadrat Pearsona, odpowiednio.

Wtórne wyniki porównujące przypadki i kontrole w jednym punkcie czasowym będą analizowane w podobny sposób jak główny wynik, z zastrzeżeniem sprawdzenia założeń. Analizy zmian parametrów funkcji płodu w czasie (tj. między skanami tygodni 27+6-29+6 i 34+6-36+6) oraz porównanie tych zmian między przypadkami i kontrolami będą wykorzystywać uogólnione liniowe modele mieszane, jak odpowiedni dla parametru.

Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oszacowania związku między parametrami serca płodu a częstością występowania obrzęków. Analiza krzywej charakterystyki pracy odbiornika zostanie przeprowadzona w celu oceny funkcjonalnych parametrów serca w porównaniu z rutynowo stosowaną oceną profilu sercowo-naczyniowego w celu przewidywania niewydolności serca u płodów z wrodzoną wadą serca.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA).

W tych przypadkach bez pełnego pozyskania danych (tj. zamiar, ale nie podjęcie drugiego skanowania), analiza zostanie przeprowadzona tylko dla pojedynczej wartości, a nie dla jakiejkolwiek zmiany czasowej. Ich pojedynczy zestaw danych ciążowych z pomiarów ultrasonograficznych będzie nadal uwzględniany w analizie, ale wykluczony z jakiejkolwiek analizy zmian sekwencyjnych.

Rada Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych

Aby zapewnić gromadzenie danych wysokiej jakości, obrazy będą gromadzone w każdym uczestniczącym ośrodku przez doświadczonych lekarzy medycyny płodowej, którzy praktykują medycynę płodową od ponad 10 lat. Każdy obraz będzie bezpiecznie przechowywany. Dane będą anonimizowane i monitorowane przez naukowców z SESLHD/UNSW. Naukowcy z UNSW dokonają również przeglądu i uzupełnią gromadzenie danych w przypadku brakujących danych.

Nasz zespół z RHW będzie nadzorował i gwarantował jakość danych. Każdy uczestniczący ośrodek będzie miał badacza ośrodka, kardiologa płodowego, który omówi i podpisze formularz zgody, zbierze zdjęcia ultrasonograficzne i odpowiednie dane pacjentów. Zebrane dane zostaną przesłane i bezpiecznie zapisane na platformie UNSW.

Po uzyskaniu aprobaty etycznej dla każdego ośrodka zagranicznego zespół UNSW pobierze dane ze wszystkich ośrodków, połączy informacje w unikalną bazę danych i przeanalizuje je z pomocą statystyka. Zespół UNSW będzie odpowiedzialny za analizę obrazów i analizę danych. Wszyscy uczestnicy będą następnie współpracować przy redagowaniu manuskryptów do publikacji.

Dostęp do danych wynikowych będą mieli tylko upoważnieni badacze korzystający z zaszyfrowanego kodu w celu ochrony danych. Ostateczne wersje robocze do publikacji będą recenzowane przez wszystkich autorów z każdego ośrodka badawczego.

Upowszechnianie wyników i polityka publikacyjna

Wyniki badań zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych, prezentacjach na konferencjach lub innych forach branżowych. W każdej publikacji prywatność pacjenta będzie chroniona i przedstawiona w sposób uniemożliwiający identyfikację.