Automatiserad fostrets hjärtfunktion hos spädbarn som drabbats av hjärtsjukdomar

Utredningsplan

Deltagande patienter kommer att erbjudas en fosterhjärtfunktionsekokardiografi mellan 27+6 och 29+6 graviditetsveckor och en annan mellan 34+6 och 36+6 veckor.

I det skede som patienter kommer in för att utföra fosterhjärtfunktionsekokardiografi kommer de redan att veta om barnet är drabbat av medfödd hjärtsjukdom eftersom missbildningsscreening utförs mellan 18 och 20 graviditetsveckor och redan kommer att ha genomförts. I det avlägsna fallet med att upptäcka en odiagnostiserad fostermissbildning under en av forskningsskanningarna, kommer patienterna att lugnas, och möten ordnas vid mödra- och fostermedicin (MFM) klinik för vidare konsultation tillsammans med anmälan till sin egen behandlande läkare.

Varje deltagare kommer att tilldelas ett studienummer efter rekryteringsordning för deltagande. Avidentifiering kommer att göras vid bildinsamling av läkarna innan bildgranskning av ingenjörerna. Forskare kommer att få tillgång till ett online-patientformulärsystem, samla in det tilldelade patientnumret och lägga till nödvändig information om resultat. Ultraljudsbilder kommer att sparas lokalt i ultraljudsmaskinen av samma tilldelade patientens studienummer och laddas upp till en specifik Microsoft-mapp (OneDrive) skapad i Sydney. Dessa data kommer att lagras i minst 5 år efter publiceringen, sedan kommer dataposten att förstöras på ett säkert sätt i enlighet med University of New South Wales (UNSW) Records Disposal processer.

Forskningsultraljudsskanningarna kommer att utföras av en utbildad sonograf som använder antingen ett kliniskt ultraljudssystem eller ett forskningsultraljudssystem som är godkänt för Therapeutic Goods Administration (TGA) för forskningsavbildning. Maskinen som används kliniskt är tillverkad av en av de vanliga kommersiella tillverkarna (i det här fallet General Electric E10) och är en identisk modell som den som används på avdelningen för mödra- och fostermedicin. Maskinen som används för forskning av tumlare heter Vantage 256 och den är tillverkad av ett privat företag i USA (Verasonics). Den använder samma grundläggande elektroniska kretsar och omvandlardesign som konventionella kommersiella maskiner, och använder i själva verket samma givare som de kommersiella maskinerna. Sättet som ultraljudet levereras på skiljer sig dock. Istället för att sända strålar som används i konventionella ultraljudsmaskiner, skannar Verasonics området av intresse med ofokuserade vågor, vilket möjliggör högkvalitativa bilder med ett begränsat antal sammansatta planvågor och minskad insamlingstid.

Kvinnor kommer att placeras i en halvliggande position, som standard vid graviditetsultraljud. Efter rutinbiometri kommer forskningen om fostrets hjärtfunktionsultraljud att utföras.

Varje fostrets hjärtfunktionsundersökning kommer att inkludera följande parametrar:

1. Fostrets biometriska parametrar (biparietal diameter, huvudomkrets, bukomkrets, lårbensdiafyslängd)
2. Standardparametrar för fetala doppler (navelartär, mediala cerebral artär, ductus venosus)
3. Fostrets hjärtfrekvens
4. Förekomst av perikardiell effusion eller hydrops

5. Hjärtmorfometri - alla mätningar utförda i slutet av diastolen, med undantag för förmaksdimensioner mätta i systole (vid maximal utsträckning)

   • Hjärt/thorax area mätning
   • 4 hjärtkammarmätningar (apikal/basal 4-kammarvy i 2D)
   • Atriella och ventrikulära områden (apikal/basal 4-kammarvy i 2D)
   • Ventrikulär och atriell sfäricitetsberäkning
   • Tjockleksmätning av interventrikulär septum och myokardväggar (tvärgående 4-kammarvy i 2D- eller M-läge)

6. Hjärtkontraktilitet

   • Spatio-temporal image correlation (STIC) M-Mode slagvolym, ejektionsfraktion och förkortningsfraktion
   • Automatiserad STIC mitral ringformad systolisk exkursion (MAPSE), tricuspid ringformad systolisk exkursion (TAPSE), septal ringformad systolisk exkursion (SAPSE)
   • Automated Pulsed Wave Doppler (PWD) Vänster och höger modifierat myokardiellt prestationsindex (Mod-MPI)

7. Atrioventrikulära klaffars funktionsutvärdering

   • Cine-loop utvärdering av korrekt öppning och stängning
   • Anterograd Color Doppler utan uppstötningar
   • Pulsad dopplerutvärdering av flödeshastighet (enfasisk eller bifasisk)
   • Vänster och höger E/A-kvotsberäkning
   • Om någon uppstötning: topphastighet och varaktighet kvantifieras

8. Aorta utflöde utvärdering

   • Aorta artärmätning (i nivån av klaffringen i systolen)
   • Aortaflödesutvärdering (färgdopplerutvärdering av systolisk topphastighet)

9. Utvärdering av lungutflöde

   • Pulmonell artärmätning (i nivå med klaffringen i systolen)
   • Pulmonell flödesutvärdering (färgdopplerutvärdering av systolisk topphastighet)

10. V-tecken utvärdering

    • Bekräftelse av anterograd flöde i hela artärernas längd
    • Pulsatilitetsindex för aorta isthmus och ductus arteriosus

Alla fostermorfometriska och funktionella hjärtparametrar kommer att normaliseras till Z-poäng efter graviditetsålder där så är möjligt. Fosterhjärtvolymer och 2D-bilder med otillräcklig kvalitet på grund av fostrets rörelser, närvaro av akustiska skuggor från fostrets revben eller ryggrad och moderns andning kommer att uteslutas. Om hydrops utvecklas kommer kardiovaskulär profilpoäng att läggas till den rutinmässiga utforskningen av hjärtfunktionen.

Studiepopulationen kommer att följas upp fram till förlossning och utskrivning av både mor och nyfödd. Patientuppgifter kommer att samlas in anonymt. Varje patients historia kommer att utvärderas och information om tidigare graviditeter (moderns eller fostersjukdomar under graviditeten) och utfall (typ av förlossning, moderns och neonatala tillstånd vid födseln, långtidsutfallet av graviditeten) kommer att samlas in. Vidare planerar utredarna att samla in information om den aktuella graviditeten (mödra- och fosterobservationer under graviditeten) och utfall (typ av förlossning, moderns och neonatala tillstånd vid födseln och fram till sjukhusutskrivning av båda).

Studieprocedurrisker

Det finns ingen ökad risk relaterad till att delta i denna studie. Studien använder konventionella ultraljudsmaskiner som används vid rutinmässig fosterutvärdering, utan förändringar i uteffekt (enligt definitionen av termiskt index eller mekaniskt index). Verasonics forskningsultraljudssystem är också jämförbart med konventionella ultraljud när det gäller risker.

Cirka 20-30 minuters skanningslängd förväntas för inhämtning av nödvändiga forskningsdata som är i linje med vanliga ultraljudsundersökningar och ALARA-principen (As Low As Reasonably Achievable) som konventionellt tillämpas vid fosteravbildning.

Provstorleksberäkning

Det primära resultatet av studien är skillnaden i medelvärdet av automatiserade fosterfunktionella hjärtparametrar mellan CHD-fall och kontroller. Detta kommer att analyseras med ett tvåprovs t-test.

För att uppskatta provstorleken användes den mest använda fosterfunktionsparametern, speciellt vänster ventrikel-MPI (LV-MPI) som en proxy för alla automatiserade fosterhjärtparametrar.

På grund av sällsyntheten av medfödd hjärtsjukdom utfördes provstorleksberäkningen baserat på rekrytering av två kontroller för varje fall. Poolat över fall med isolerad pulmonell klaffstenos (n = 16) och kontroller (n = 48), observerade ett tidigare arbete en standardavvikelse på 0,098 i LV-MPI-mätningar. Med denna observerade poolade standardavvikelse (SD) krävs ett totalt urval av 381 graviditeter (127 CHD + 254 kontroller) med genomförda mätningar för att uppnå minst 80 % effekt för att upptäcka en skillnad på 0,03 i genomsnittlig LV-MPI, med två -sidig typ I felfrekvens på 5%.

Utredarna erkänner att vissa pilotdata kan krävas för att utvärdera det begränsade antalet patologiska fall och därför är vissa approximationer nödvändiga t.ex. för standardavvikelse inom befolkningen. Av denna anledning har utredarna strävat efter att rekrytera ett större antal deltagare (cirka 30 %), 165 CHD och 330 kontroller, vilket även tillåter vissa patientuteslutningar på grund av patientavhopp, svårigheter att skanna på grund av fosterrörelser etc, och ofullständiga data set.

Syftet skulle vara att rekrytera tillräckligt många fall för att kunna uppskatta om det finns signifikanta skillnader i termer av fostrets hjärtfunktionsparametrar mellan påverkade och icke påverkade foster för att informera om fortsatt forskning.

Dataanalysplan

Rå (radiofrekvens) ultraljudsdata som genereras med hjälp av Verasonics kommer att göra det möjligt för forskarna att analysera signal-/bildbehandlingen som äger rum före visning, vilket möjliggör förfining av denna bildteknik.

Bildanalys kommer att utföras först manuellt genom optisk utvärdering och sedan genom användning av matematiska algoritmer som identifierar och analyserar endast bilder av hög kvalitet. Detta kan vara en begränsning eftersom automatiskt endast högkvalitativa bilder kommer att inkluderas (vilket inte är representativt för verkligt kliniskt arbete) men garanterar också att parametrar endast samlas in från nästan perfekt forskningsmaterial (som visar sanna skillnader om de finns).

Ultraljudsbilder kommer att analyseras och hjärtfunktionsparametrar tolkas av South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW-forskare baserade på Royal Hospital for Women (RHW), Randwick. Bilder kommer att analyseras av ett team av fostermedicinska läkare vid Royal Hospital for Women och UNSW-ingenjörer för att säkerställa att algoritmer tillämpas korrekt för att beräkna fostrets hjärtfunktionsparametrar.

Jämförelser av intresse mellan fall och kontroller i baslinjekarakteristika kommer att utföras med två-prov t-tester, Wilcoxon rank-summetester eller Pearson Chi-kvadrattest, beroende på vad som är lämpligt.

Sekundära utfall som jämför fall och kontroller vid en enda tidpunkt kommer att analyseras på ett liknande sätt som det primära resultatet, med förbehåll för kontroller av antaganden. Analyser av förändringar i fosterfunktionsparametrar över tid (dvs. mellan 27+6-29+6 och 34+6-36+6 veckors skanningar), och jämförelsen av dessa förändringar mellan fall och kontroller kommer att använda generaliserade linjära blandade modeller, som lämplig för parametern.

Logistisk regression kommer att användas för att uppskatta sambandet mellan fostrets hjärtparametrar och förekomsten av hydrops. Analys av mottagarens funktionsegenskaper-kurva kommer att utföras för att bedöma funktionella hjärtparametrar jämfört med den rutinmässigt använda kardiovaskulära profilpoängen för att förutsäga hjärtsvikt hos foster med medfödd hjärtsjukdom.

Statistisk analys kommer att utföras med SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA).

För de fall utan fullständig datainsamling (dvs. avser men inte gör en andra skanning), kommer analys att ske för endast det isolerade värdet och inte för någon tidsmässig förändring. Deras enstaka graviditetsdatauppsättning av ultraljudsmätningar kommer fortfarande att inkluderas i analysen men exkluderas från alla analyser av sekventiell förändring.

Datasäkerhets- och övervakningsnämnd

För att säkerställa datainsamling av hög kvalitet kommer bilder att samlas in vid varje deltagande center av erfarna fostermedicinska läkare som har praktiserat fostermedicin i över 10 år. Varje bild kommer att lagras säkert. Data kommer att anonymiseras och övervakas av forskare vid SESLHD/UNSW. Forskare vid UNSW kommer också att granska och slutföra datainsamlingen om data saknas.

Vårt team från RHW kommer att övervaka och garantera kvaliteten på data. Varje deltagande center kommer att ha en platsforskare, en fosterkardiolog som diskuterar och undertecknar samtyckesformulär, samlar in ultraljudsbilder och relevanta patientdata. Data som samlas in kommer att laddas upp och lagras säkert på UNSW-plattformen.

När etiskt godkännande för varje utländskt center kommer att beviljas, kommer UNSW-teamet att ladda ner data från alla centra, slå samman informationen i en unik databas och analysera dem med hjälp av en statistiker. UNSW-teamet kommer att ansvara för bildanalys och dataanalys. Alla deltagare kommer sedan att samarbeta för att utarbeta manuskript för publicering.

Resultatdata kommer endast att nås av auktoriserade forskare som använder en krypterad kod för dataskydd. Slutliga utkast för publicering kommer att granskas av alla författare från varje forskningsplats.

Resultatspridning och publiceringspolicy

Resultaten av studien kommer att publiceras i peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter, presentationer på konferenser eller andra professionella forum. I alla publikationer kommer patientens integritet att skyddas och presenteras på ett avidentifierat sätt.