Automatisert føtal hjertefunksjon hos babyer rammet av hjertesykdommer

Undersøkelsesplan

Deltakende pasienter vil få tilbud om føtal hjertefunksjonsekkokardiografi mellom 27+6 og 29+6 svangerskapsuker og en annen mellom 34+6 og 36+6 uker.

På stadiet vil pasienter komme inn for å utføre føtal hjertefunksjonsekkokardiografi, de vil allerede vite om babyen er påvirket av medfødt hjertesykdom siden misdannelsesscreening utføres mellom 18 og 20 svangerskapsuker og allerede vil ha blitt utført. I det fjerntliggende tilfellet med å oppdage en udiagnostisert fostermisdannelse under en av forskningsskanningene, vil pasientene bli beroliget, og avtaler avtalt med MFM-klinikken for videre konsultasjon sammen med melding om til egen behandlende lege.

Hver deltaker vil bli tildelt et studienummer etter rekrutteringsrekkefølge for deltakelse. Avidentifikasjon vil bli foretatt ved bildeanskaffelse av legene før bildegjennomgang av ingeniørene. Forskere vil få tilgang til et online pasientskjemasystem, samle inn det tildelte pasientnummeret og legge til nødvendig informasjon om utfall. Ultralydbilder vil bli lagret lokalt i ultralydmaskinen av samme tildelte pasients studienummer og lastet opp til en spesifikk Microsoft (OneDrive)-mappe opprettet i Sydney. Disse dataene vil bli lagret i minimum 5 år etter publisering, deretter vil dataposten bli sikkert destruert i samsvar med University of New South Wales (UNSW) Records Disposal-prosesser.

Forskningsultralydskanningen vil bli utført av en utdannet sonograf ved bruk av enten et klinisk ultralydsystem eller et forskningsultralydsystem som er godkjent av Therapeutic Goods Administration (TGA) for forskningsavbildning. Maskinen som brukes klinisk er laget av en av de vanlige kommersielle produsentene (i dette tilfellet General Electric E10) og er en identisk modell som brukes i avdelingen for mors- og fostermedisin. Maskinen som brukes til forskning på niser heter Vantage 256 og den er produsert av et privat selskap i USA (Verasonics). Den bruker de samme grunnleggende elektroniske kretsene og transduserdesignen som konvensjonelle kommersielle maskiner, og bruker faktisk de samme transduserne som de kommersielle maskinene. Måten ultralyden leveres på er imidlertid forskjellig. I stedet for å sende stråler som brukt i konvensjonelle ultralydmaskiner, skanner Verasonics interesseområdet ved ufokuserte bølger, noe som tillater bilder av høy kvalitet med et begrenset antall sammensatte plane bølger og redusert innhentingstid.

Kvinner vil bli plassert i halvt liggende stilling, som standard for svangerskapsultralyd. Etter rutinemessig biometri, vil forskningen fosterets hjertefunksjon ultralyd bli utført.

Hver undersøkelse av fosterets hjertefunksjon vil inkludere følgende parametere:

1. Fosterbiometriske parametere (biparietal diameter, hodeomkrets, abdominal omkrets, femur diafyselengde)
2. Standard føtale Doppler-parametre (umbilical arterie, medial cerebral arterie, ductus venosus)
3. Fosterets hjertefrekvens
4. Tilstedeværelse av perikardiell effusjon eller hydrops

5. Hjertemorfometri - alle målinger utført ved slutten av diastolen, med unntak av atriale dimensjoner målt i systole (ved maksimal ekstensjon)

   • Måling av hjerte/thorax-areal
   • 4 hjertekammermålinger (apikal/basal 4-kammers visning i 2D)
   • Atrie- og ventrikulære områder (apikal/basal 4-kammervisning i 2D)
   • Ventrikulær og atriell sfærisitetsberegning
   • Måling av tykkelse på interventrikulær septum og myokardvegger (tverrgående 4-kammervisning i 2D- eller M-modus)

6. Hjertekontraktilitet

   • Spatio-temporal image correlation (STIC) M-Mode slagvolum, ejeksjonsfraksjon og forkortingsfraksjon
   • Automatisert STIC Mitral Annular Plane Systolic Excursion (MAPSE), Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion (TAPSE), Septal Annular Plane Systolic Excursion (SAPSE)
   • Automated Pulsed Wave Doppler (PWD) Venstre og Høyre modifisert myokardytelsesindeks (Mod-MPI)

7. Atrioventrikulære klaffers funksjonsevaluering

   • Cine-loop evaluering av korrekt åpning og lukking
   • Anterograd fargedoppler uten oppstøt
   • Pulserende doppler-evaluering av strømningshastighet (monofasisk eller bifasisk)
   • Venstre og høyre E/A-forholdsberegning
   • Hvis noen oppstøt: topphastighet og varighet kvantifisert

8. Evaluering av utstrømning av aorta

   • Måling av aorta arterie (på nivået av valvulær ring i systole)
   • Aortastrømsevaluering (farge-doppler-evaluering av systolisk topphastighet)

9. Pulmonal utstrømningsevaluering

   • Måling av lungearterien (på nivå med klafferringen i systole)
   • Pulmonal strømningsevaluering (farge-doppler-evaluering av systolisk topphastighet)

10. V-tegn evaluering

    • Bekreftelse av anterograd strømning i hele lengden av arteriene
    • Pulsatilitetsindeks for aorta isthmus og ductus arteriosus

Alle føtale morfometriske og funksjonelle hjerteparametere vil normaliseres til Z-score etter svangerskapsalder der det er mulig. Fosterets hjertevolum og 2D-bilder med utilstrekkelig kvalitet på grunn av fosterbevegelser, tilstedeværelse av akustiske skygger fra fosterets ribber eller ryggrad, og mors pust vil bli ekskludert. Hvis hydrops utvikles, vil kardiovaskulær profilscore bli lagt til den rutinemessige hjertefunksjonsutforskningen.

Studiepopulasjonen vil bli fulgt opp frem til fødsel og utskrivning av både mor og nyfødt. Pasientopplysninger vil bli samlet inn anonymt. Hver pasients anamnese vil bli evaluert og informasjon om tidligere svangerskap (mor- eller fostersykdommer under svangerskapet) og utfall (type fødsel, mødre- og neonatale tilstander ved fødselen, langtidsutfall av svangerskapet) vil bli samlet inn. Videre planlegger etterforskerne å samle informasjon om den nåværende graviditeten (mors og fosterobservasjoner under graviditet) og utfall (type fødsel, mors- og neonatale tilstander ved fødsel og frem til sykehusutskrivning av begge).

Risikoer for studieprosedyre

Det er ingen økt risiko knyttet til å delta i denne studien. Studien bruker konvensjonelle ultralydmaskiner som brukes i rutinemessig fosterevaluering, uten endringer i effekt (som definert av termisk indeks eller mekanisk indeks). Verasonics forskningsultralydsystem er også sammenlignbart med konvensjonelle ultralyder når det gjelder risiko.

Omtrent 20-30 minutters skanningsvarighet er forventet for innhenting av nødvendige forskningsdata som er i tråd med standard ultralydundersøkelser, og prinsippet As Low As Reasonably Achievable (ALARA) som konvensjonelt brukes i fosteravbildning.

Prøvestørrelsesberegning

Det primære resultatet av studien er forskjellen i gjennomsnittet av automatiserte fosterfunksjonelle hjerteparametere mellom CHD-tilfeller og kontroller. Dette vil bli analysert ved hjelp av en to-prøve t-test.

For å estimere prøvestørrelsen ble den mest brukte føtale funksjonelle parameteren brukt, spesielt venstre ventrikkel MPI (LV-MPI) som en proxy for alle de automatiserte føtale hjerteparametrene.

På grunn av sjeldenheten av medfødt hjertesykdom, ble prøvestørrelsesberegningen utført basert på rekruttering av to kontroller for hvert tilfelle. Samlet på tvers av tilfeller med isolert lungeklaffstenose (n = 16) og kontroller (n = 48), observerte et tidligere arbeid et standardavvik på 0,098 i LV-MPI-målinger. Ved å bruke dette observerte sammenslåtte standardavviket (SD), kreves en total prøve på 381 graviditeter (127 CHD + 254 kontroller) med fullførte målinger for å oppnå minst 80 % kraft for å oppdage en forskjell på 0,03 i gjennomsnittlig LV-MPI, med to -sidet type I feilrate på 5%.

Etterforskere erkjenner at noen pilotdata kan være nødvendige for å evaluere det begrensede antallet patologiske tilfeller, og derfor er noen tilnærminger nødvendige, f.eks. for standardavvik i befolkningen. Av denne grunn har etterforskere tatt sikte på å rekruttere et større antall deltakere (omtrent 30 %), 165 CHD og 330 kontroller, noe som også åpner for enkelte pasientekskluderinger på grunn av pasientfrafall, vanskeligheter med å skanne på grunn av fosterbevegelser osv., og ufullstendige data settene.

Målet vil være å rekruttere tilstrekkelige tilfeller for å kunne estimere om det er signifikant forskjell i forhold til fosterets hjertefunksjonsparametere mellom berørte og ikke berørte fostre for å informere videre forskning.

Dataanalyseplan

Rå (radiofrekvens) ultralyddata generert ved hjelp av Verasonics vil tillate forskerne å analysere signal-/bildebehandlingen som finner sted før visning, noe som muliggjør foredling av denne bildeteknikken.

Bildeanalyse vil bli utført først manuelt gjennom optisk evaluering og deretter ved bruk av matematiske algoritmer som vil gjenkjenne og analysere kun bilder av høy kvalitet. Dette kan være en begrensning fordi automatisk bare bilder av høy kvalitet vil bli inkludert (som ikke er representativt for ekte klinisk arbeid), men garanterer også at parametere kun samles inn fra nesten perfekt forskningsmateriale (som viser sanne forskjeller hvis de eksisterer).

Ultralydbilder vil bli analysert og hjertefunksjonsparametere tolket av South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW-forskere basert ved Royal Hospital for Women (RHW), Randwick. Bildene vil bli analysert av et team av føtalmedisinske leger ved Royal Hospital for Women og UNSW-ingeniører for å sikre at algoritmer brukes riktig for å beregne parametre for fosterets hjertefunksjon.

Sammenligninger av interesse mellom tilfeller og kontroller i grunnlinjekarakteristikker vil bli utført ved å bruke to-utvalgs t-tester, Wilcoxon rangsum-tester eller Pearson Chi-kvadrat-tester, etter behov.

Sekundære utfall som sammenligner saker og kontroller på et enkelt tidspunkt vil bli analysert på samme måte som det primære utfallet, med forbehold om kontroller av forutsetninger. Analyser av endringer i fosterfunksjonsparametere over tid (dvs. mellom 27+6-29+6 og 34+6-36+6 ukers skanninger), og sammenligningen av disse endringene mellom tilfeller og kontroller vil benytte generaliserte lineære blandede modeller, som passende for parameteren.

Logistisk regresjon vil bli brukt for å estimere assosiasjonen mellom fosterets hjerteparametre og forekomsten av hydrops. Mottaker-operasjonskarakteristikk-kurveanalyse vil bli utført for å vurdere funksjonelle hjerteparametere sammenlignet med den rutinemessig brukte kardiovaskulære profilskåren for å forutsi hjertesvikt hos fostre med medfødt hjertesykdom.

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA).

For de tilfellene uten fullstendig datainnsamling (dvs. med tanke på, men ikke foreta en ny skanning), vil analyse kun finne sted for den isolerte verdien og ikke for noen tidsmessig endring. Deres enkelt gestasjonsdatasett med ultralydmålinger vil fortsatt være inkludert i analysen, men ekskludert fra enhver analyse av sekvensiell endring.

Datasikkerhets- og overvåkingsråd

For å sikre datainnsamling av høy kvalitet, vil bilder bli samlet inn ved hvert deltakende senter av erfarne fostermedisinske leger som har praktisert fostermedisin i over 10 år. Hvert bilde vil bli lagret sikkert. Data vil bli anonymisert og overvåket av forskere ved SESLHD/UNSW. Forskere ved UNSW vil også gjennomgå og fullføre datainnsamling i tilfelle manglende data.

Vårt team fra RHW vil overvåke og garantere kvaliteten på dataene. Hvert deltakende senter vil ha en stedsforsker, en fosterkardiolog som vil diskutere og signere samtykkeskjema, samle inn ultralydbilder og relevante pasientdata. Dataene som samles inn vil bli lastet opp og sikkert lagret på UNSW-plattformen.

Når etisk godkjenning for hvert utenlandssenter vil bli gitt, vil UNSW-teamet laste ned data fra alle sentre, slå sammen informasjonen i en unik database og analysere dem ved hjelp av en statistiker. UNSW-teamet vil være ansvarlig for bildeanalyse og dataanalyse. Alle deltakerne vil deretter samarbeide om å utarbeide manuskripter for publisering.

Utfallsdata vil kun få tilgang til autoriserte forskere som bruker en kryptert kode for databeskyttelse. Endelige utkast for publisering vil bli vurdert av alle forfatterne fra hvert forskningsnettsted.

Formidling av resultater og publiseringspolitikk

Resultatene av studien vil bli publisert i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter, presentasjoner på konferanser eller andre faglige fora. I enhver publikasjon vil pasientens personvern bli beskyttet og presentert på en avidentifisert måte.