Sikkerhed og tolerance af navlestrengens mesenkymale stamceller (UC-MSC) hos patienter med ankyloserende spondylitis

Ankyloserende spondylitis (AS) er en inflammatorisk sygdom af ukendt oprindelse, der hovedsageligt rammer sacroiliacaleddene, spinale prominenser, paraspinale bløddele og perifere led, og kan være ledsaget af ekstraartikulære manifestationer og i alvorlige tilfælde spinale deformiteter og ankylose. Ætiologien af ​​AS er stadig uklar, men epidemiologi viser en stærk sammenhæng med genetiske og miljømæssige faktorer. Behandlingen er rettet mod at lindre tegn og symptomer, genoprette fysisk funktion, forebygge ledskader, forbedre livskvaliteten og forebygge komplikationer til rygsygdomme. Behandlingsmetoder omfatter patientuddannelse såsom fysisk træning og korrekt kropsholdning i liv og søvn; farmakologisk behandling såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), biologiske lægemidler (f.eks. TNF-a-antagonister, IL-17-antagonister), DMARD'er (f.eks. salbutamol, methotrexat), glukokortikoider mv. Derudover er kirurgiske metoder såsom total hofteprotese også tilgængelige. På trods af disse terapeutiske eller sygdomsbekæmpende metoder kan ingen af ​​dem stoppe den radiologiske progression af AS, genoprette den strukturelle skade hos patienter eller opnå en kur mod sygdommen.

Stamceller er udifferentierede celler, der eksisterer i embryonale eller voksne væv og har potentiale til selvfornyelsesreplikation og multidirektionel differentiering. Mesenkymale stamceller (MSC'er) er en af ​​de mest anvendte stamceller i grundforskning og klinisk forskning. Ifølge litteraturen har MSC'er evnen til at migrere og bygge ind i syge og beskadigede væv in vivo og reparere beskadiget væv gennem deres multidirektionelle differentieringspotentiale. MSC'er kan også forbedre det lokale mikromiljø, støtte og fremme regenerering og differentiering af endogene stamceller, udøve anti-inflammatoriske virkninger og regulere immunitet gennem deres parakrine mekanismer. Indsamlingen af ​​humane navlestrengs-afledte mesenkymale stamceller (hUC-MSC'er) er ikke-invasiv, og der er ingen medicinske etiske problemer ved at opnå dem.

Der er ingen medicinske etiske problemer ved at få dem. I lighed med andre vævs-afledte MSC'er har hUC-MSC'er en unik selvfornyelseskapacitet og multidirektionelt differentieringspotentiale, såsom evnen til at differentiere til fedt-, knogle-, brusk-, nerve- og leverceller [6]. Disse egenskaber gør, at hUC-MSC'er har den teoretiske mulighed for at behandle AS.

I øjeblikket er undersøgelser af MSC'er til behandling af ankyloserende spondylitis (AS) i den eksplorative fase, og flere undersøgelser har bekræftet sikkerheden og effektiviteten af ​​MSC'er til behandling af AS.

Det primære formål med dette kliniske forsøg var at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​human navlestrengs-MSC-injektion hos patienter med AS, og det sekundære mål var at undersøge den indledende effektivitet af human navlestrengs-MSC-injektion til behandling af patienter med AS. Forsøget var designet som et enkelt-arm, enkeltdosis, dosis-eskalerende klinisk forsøg med tre dosisgrupper: lavdosisgruppe (1.000.000 celler/kg), mediumdosisgruppe (3.000.000 celler/kg) og højdosisgruppe gruppe (5.000.000 celler/kg). Et "3+3" dosiseskaleringsdesign blev brugt, med 3-6 forsøgspersoner inkluderet i hver dosisgruppe, sekventielt fra lav- til højdosisgruppen. Hvert individ i højdosisgruppen blev tilmeldt fra sag til sag, og hvert individ i højdosisgruppen fik kun lov til at melde sig ind i efterfølgende forsøgspersoner efter at have gennemført mindst 7 dages sikkerhedsobservation efter dosering. Hvert individ modtog kun én tilsvarende dosis.

Efter at alle forsøgspersoner i hver forsøgsdosisgruppe har gennemført en 4-ugers (28-dages) observationsperiode for dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil beslutningen om at starte den næste dosisgruppe blive truffet af investigator og sponsor efter diskussion af relevant sikkerhed data. Forsøgspersonerne vil gå ind i opfølgningsperioden efter at have afsluttet D28-besøget, og investigatoren vil fortsætte med at observere sikkerheden og effektiviteten af ​​forsøgspersonerne efter dosering.

Efterforskerne fortsatte med at overvåge lægemidlets sikkerhed og effektivitet efter administration. Hvis en forsøgsperson oplever sygdomsprogression eller kræver anden behandling (herunder, men ikke begrænset til, biologiske lægemidler), vil investigator afgøre, om forsøgspersonen skal seponeres ud fra patientens risiko-benefit-perspektiv og udskrives fra gruppen som specificeret; forsøgspersoner udskrevet fra gruppen som bestemt af investigator vil blive fulgt op som specificeret til langtidsopfølgning.

Forsøgspersoner, der har gennemført DLT-observationsperioden i den foregående dosisgruppe og har bekræftet, at lægemidlet tolereres sikkert, vil investigator og sponsor blive enige om, hvorvidt de skal fortsætte til næste dosisgruppe. Samtidig optagelse i 2 eller flere dosisgrupper er ikke tilladt. Hvis der under forsøget observeres, at en dosisgruppe opfylder termineringsdosis krybningskriterierne, vil dosisoptrapningen blive afsluttet, og en beslutning om at fortsætte undersøgelsen med en nedadgående dosisjustering vil blive truffet af investigator og sponsor. Den tidligere dosis i dosisgruppen, der nåede ophørskriterierne, blev udpeget som den maksimalt tolererede dosis (MTD). Hvis MTD ikke er blevet udforsket, og forsøgspersonen stadig tolereres sikkert efter afslutning af den højeste dosisgruppe (5.000.000 celler/kg), der er forudindstillet til dette forsøg, vil beslutningen om at fortsætte med en højere dosisoptrapning blive truffet af investigator i samråd med sponsoren.

Omfanget af bivirkninger observeret i forsøget vil blive bestemt af CTCAE 5.0 graderingsskalaen, med følgende. Dosiskrybet vil blive afsluttet, og investigator og sponsor vil gensidigt aftale, om den tidligere dosis skal bruges som MTD for enkeltdosistolerancen forsøg. MTD for doseringstolerancetesten.

1. 1 DLT i 3 forsøgspersoner i en dosisgruppe; 3 yderligere forsøgspersoner vil blive inkluderet i denne dosisgruppe til tolerancetestning;
2. Hvis ≥2 DLT'er forekommer hos 6 forsøgspersoner i en dosisgruppe, blev det tidligere dosisniveau af dette dosisniveau defineret som MTD og dosiseskalering stoppet.

Hvis den maksimale dosisgruppe er nået, og stadig ingen MTD er defineret, konsulterer investigator og sponsor for at afgøre, om krybningen fortsætter.