A köldökzsinór-mezenchimális őssejtek (UC-MSC) biztonsága és toleranciája spondylitis ankylopoetica esetén

A spondylitis ankylopoetica (AS) egy ismeretlen eredetű gyulladásos betegség, amely elsősorban a sacroiliacalis ízületeket, a gerinc kiemelkedéseit, a paraspinalis lágyszöveteket és a perifériás ízületeket érinti, és extraartikuláris megnyilvánulásokkal, súlyos esetekben gerincdeformitásokkal és ankylosissal is járhat. Az AS etiológiája még mindig nem tisztázott, de az epidemiológia erős összefüggést mutat a genetikai és környezeti tényezőkkel. A kezelés célja a jelek és tünetek enyhítése, a fizikai funkciók helyreállítása, az ízületi károsodások megelőzése, az életminőség javítása, valamint a gerincbántalmak szövődményeinek megelőzése. A kezelési módszerek közé tartozik a beteg oktatása, például a testmozgás és a helyes testtartás az életben és az alvásban; gyógyszeres kezelés, például nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), biológiai szerek (pl. TNF-α antagonisták, IL-17 antagonisták, DMARD-ok (pl. szalbutamol, metotrexát), glükokortikoidok stb. Emellett olyan sebészeti módszerek is rendelkezésre állnak, mint például a teljes csípőízületi műtét. E terápiás vagy betegségellenőrzési módszerek ellenére egyik sem képes megállítani az AS radiológiai progresszióját, helyreállítani a betegek szerkezeti károsodását, vagy gyógyítani a betegséget.

Az őssejtek olyan differenciálatlan sejtek, amelyek embrionális vagy felnőtt szövetekben léteznek, és képesek önmegújító replikációra és többirányú differenciálódásra. A mezenchimális őssejtek (MSC) az egyik leggyakrabban használt őssejtek az alap- és klinikai kutatásokban. A szakirodalom szerint az MSC-k képesek in vivo vándorolni és fészkelni a beteg és sérült szövetekben, valamint többirányú differenciálódási potenciáljuk révén helyreállítani a sérült szöveteket. Az MSC-k emellett javíthatják a helyi mikrokörnyezetet, támogathatják és elősegíthetik az endogén őssejtek regenerálódását és differenciálódását, gyulladáscsökkentő hatást fejthetnek ki, és parakrin mechanizmusaik révén szabályozhatják az immunitást. Az emberi köldökzsinórból származó mezenchimális őssejtek (hUC-MSC) gyűjtése nem invazív, és nincs orvosetikai kérdés a megszerzésükben.

Ezek megszerzésében nincsenek orvosetikai kérdések. A többi szöveti eredetű MSC-hez hasonlóan a hUC-MSC-k egyedülálló önmegújító képességgel és többirányú differenciálódási potenciállal rendelkeznek, például képesek zsír-, csont-, porc-, ideg- és májsejtekké differenciálódni [6]. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a hUC-MSC-k számára az AS kezelésének elméleti lehetőségét.

Jelenleg a spondylitis ankylopoetica (AS) kezelésére szolgáló MSC-kkel kapcsolatos tanulmányok feltáró stádiumban vannak, és számos tanulmány megerősítette az MSC-k biztonságosságát és hatékonyságát az AS kezelésében.

Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az emberi köldökzsinór MSC injekció biztonságosságát és tolerálhatóságát AS-ban szenvedő betegeknél, a másodlagos célja pedig az volt, hogy megvizsgálja a humán köldökzsinór MSC injekció kezdeti hatékonyságát az AS-ben szenvedő betegek kezelésében. A vizsgálatot egykarú, egyszeri dózisú, dóziseszkalációs klinikai vizsgálatként tervezték meg három dóziscsoporttal: alacsony dózisú csoport (1 000 000 sejt/kg), közepes dózisú csoport (3 000 000 sejt/kg) és nagy dózisú. csoport (5 000 000 sejt/kg). "3+3" dózisnövelő elrendezést alkalmaztunk, amelyben 3-6 alany szerepel minden dóziscsoportban, egymás után az alacsony dózistól a magas dózisú csoportig. A nagy dózisú csoport minden alanyát eseti alapon vették fel, és a nagy dózisú csoport minden alanya csak azután jelentkezhetett a következő alanyokba, miután az adagolást követően legalább 7 napos biztonsági megfigyelést végeztek. Minden alany csak egy megfelelő adagot kapott.

Miután az egyes vizsgálati dóziscsoportok összes alanya teljesített egy 4 hetes (28 napos) dóziskorlátozó toxicitás (DLT) megfigyelési időszakot, a vizsgálatot végző személy és a megbízó dönt a következő dóziscsoport megkezdéséről a vonatkozó biztonságosság megvitatása után. adat. Az alanyok a D28-as vizit befejezése után belépnek a követési időszakba, és a vizsgáló továbbra is figyelemmel kíséri az alanyok biztonságosságát és hatékonyságát az adagolás után.

A kutatók a beadás után is figyelemmel kísérték a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát. Ha egy alanynál a betegség progresszióját tapasztalja, vagy más kezelésre van szüksége (beleértve, de nem kizárólagosan a biológiai gyógyszereket), a vizsgáló dönti el, hogy a beteg kockázat-haszon szempontja szerint meg kell-e szakítani az alany kezelését, és a meghatározottak szerint el kell-e bocsátani a csoportból; a csoportból kikerült alanyokat a vizsgáló által meghatározottak szerint nyomon követik a hosszú távú nyomon követésnek megfelelően.

Azok az alanyok, akik az előző dóziscsoportban befejezték a DLT megfigyelési időszakot, és megerősítették, hogy a gyógyszer biztonságosan tolerálható, a vizsgáló és a szponzor megállapodik abban, hogy továbblépnek-e a következő dóziscsoportba. Két vagy több dóziscsoportba történő egyidejű felvétel nem megengedett. Ha a vizsgálat során azt észlelik, hogy egy dóziscsoport megfelel a befejező dóziskúszási kritériumoknak, a dózisemelést leállítják, és a vizsgáló és a szponzor dönt a vizsgálat folytatásáról a dózis lefelé történő módosításával. A maximális tolerált dózisnak (MTD) azt a dóziscsoportot jelöltük meg, amelyik elérte a befejezési kritériumokat. Ha az MTD-t még nem tárták fel, és az alany továbbra is biztonságosan tolerálható a vizsgálathoz előre beállított legmagasabb dóziscsoport (5 000 000 sejt/kg) befejezése után, a vizsgálatot végző személy a döntést a magasabb dózisemelés folytatásáról hozza meg, egyeztetve a szponzor.

A vizsgálat során megfigyelt nemkívánatos események mértékét a CTCAE 5.0 besorolási skála határozza meg, a következőkkel: A dóziskúszás megszűnik, és a vizsgáló és a szponzor kölcsönösen megállapodnak arról, hogy az előző dózist használják-e MTD-ként az egyszeri dózis toleranciához. próba. Az adagolási tolerancia teszt MTD-je.

1. 1 DLT 3 alanyban egy dóziscsoportban; 3 további alany szerepel ebbe a dóziscsoportba toleranciavizsgálat céljából;
2. Ha egy dóziscsoportban 6 alanynál ≥2 DLT fordul elő, akkor az adott dózisszint MTD-ként meghatározott korábbi dózisszintje és a dóziseszkaláció leállt.

Ha elérte a maximális dóziscsoportot, és még mindig nincs meghatározva MTD, a vizsgáló és a szponzor konzultál annak megállapítása érdekében, hogy a kúszás folytatódik-e.