Sicurezza e tolleranza delle cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale (UC-MSC) nei pazienti con spondilite anchilosante

La spondilite anchilosante (AS) è una malattia infiammatoria di origine sconosciuta che colpisce principalmente le articolazioni sacroiliache, le protuberanze spinali, i tessuti molli paraspinali e le articolazioni periferiche e può essere accompagnata da manifestazioni extra-articolari e, nei casi più gravi, deformità spinali e anchilosi. L'eziologia dell'AS non è ancora chiara, ma l'epidemiologia mostra una forte associazione con fattori genetici e ambientali. Il trattamento ha lo scopo di alleviare segni e sintomi, ripristinare la funzione fisica, prevenire danni articolari, migliorare la qualità della vita e prevenire complicanze dei disturbi spinali. I metodi di trattamento includono l'educazione del paziente come l'esercizio fisico e una postura corretta nella vita e nel sonno; trattamento farmacologico come farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci biologici (ad es. antagonisti del TNF-α, antagonisti dell'IL-17), DMARD (ad es. salbutamolo, metotrexato), glucocorticoidi, ecc. Inoltre, sono disponibili anche metodi chirurgici come l'artroplastica totale dell'anca. Nonostante questi metodi terapeutici o di controllo della malattia, nessuno di essi può fermare la progressione radiologica dell'AS, ripristinare il danno strutturale dei pazienti o ottenere una cura per la malattia.

Le cellule staminali sono cellule indifferenziate che esistono nei tessuti embrionali o adulti e hanno il potenziale per la replicazione di autorinnovamento e la differenziazione multidirezionale. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono una delle cellule staminali più utilizzate nella ricerca di base e clinica. Secondo la letteratura, le MSC hanno la capacità di migrare e nidificare in tessuti malati e danneggiati in vivo e riparare i tessuti danneggiati attraverso il loro potenziale di differenziazione multidirezionale. Le MSC possono anche migliorare il microambiente locale, sostenere e promuovere la rigenerazione e la differenziazione delle cellule staminali endogene, esercitare effetti antinfiammatori e regolare l'immunità attraverso i loro meccanismi paracrini. La raccolta di cellule staminali mesenchimali derivate dal cordone ombelicale umano (hUC-MSC) non è invasiva e non ci sono problemi di etica medica per ottenerle.

Non ci sono problemi di etica medica per ottenerli. Analogamente ad altre MSC derivate da tessuti, le hUC-MSC hanno una capacità di auto-rinnovamento unica e un potenziale di differenziazione multidirezionale, come la capacità di differenziarsi in cellule adipose, ossee, cartilaginee, nervose ed epatiche [6]. Queste proprietà fanno sì che le hUC-MSC abbiano la possibilità teorica di trattare l'AS.

Attualmente, gli studi sulle MSC per il trattamento della spondilite anchilosante (SA) sono in fase esplorativa e diversi studi hanno confermato la sicurezza e l'efficacia delle MSC per il trattamento della SA.

L'obiettivo principale di questo studio clinico era esaminare la sicurezza e la tollerabilità dell'iniezione di MSC nel cordone ombelicale umano in pazienti con AS, e l'obiettivo secondario era esaminare l'efficacia iniziale dell'iniezione di MSC nel cordone ombelicale umano nel trattamento di pazienti con AS. Lo studio è stato concepito come uno studio clinico a braccio singolo, dose singola, aumento della dose con tre gruppi di dose: gruppo a basso dosaggio (1.000.000 di cellule/kg), gruppo a dosaggio medio (3.000.000 di cellule/kg) e gruppo ad alto dosaggio gruppo (5.000.000 cellule/kg). È stato utilizzato un disegno di escalation della dose "3+3", con 3-6 soggetti inclusi in ciascun gruppo di dose, in sequenza dal gruppo a dose bassa a quello ad alta dose. Ogni soggetto nel gruppo ad alto dosaggio è stato arruolato caso per caso, e ogni soggetto nel gruppo ad alto dosaggio è stato autorizzato ad arruolarsi nei soggetti successivi solo dopo aver completato almeno 7 giorni di osservazione sulla sicurezza dopo la somministrazione. Ogni soggetto ha ricevuto solo una dose corrispondente.

Dopo che tutti i soggetti in ciascun gruppo di dose di prova hanno completato un periodo di osservazione della tossicità limitante la dose (DLT) di 4 settimane (28 giorni), la decisione di iniziare il gruppo di dose successivo sarà presa dallo sperimentatore e dallo sponsor dopo aver discusso della sicurezza pertinente dati. I soggetti entreranno nel periodo di follow-up dopo aver completato la visita D28 e lo sperimentatore continuerà a osservare la sicurezza e l'efficacia dei soggetti dopo la somministrazione.

I ricercatori hanno continuato a monitorare la sicurezza e l'efficacia del farmaco dopo la somministrazione. Se un soggetto sperimenta una progressione della malattia o richiede un altro trattamento (incluso ma non limitato ai farmaci biologici), lo sperimentatore determinerà se il soggetto debba essere interrotto dal punto di vista del rapporto rischio-beneficio del paziente e dimesso dal gruppo come specificato; i soggetti dimessi dal gruppo come determinato dallo sperimentatore saranno seguiti come specificato per il follow-up a lungo termine.

Soggetti che hanno completato il periodo di osservazione DLT nel gruppo di dose precedente e hanno confermato che il farmaco è tollerato in modo sicuro, lo sperimentatore e lo sponsor concorderanno se procedere al gruppo di dose successivo. Non è consentito l'arruolamento contemporaneo in 2 o più gruppi di dose. Se durante lo studio si osserva che un gruppo di dose soddisfa i criteri di dose creep di fine, l'escalation della dose verrà interrotta e lo sperimentatore e lo sponsor prenderanno la decisione di continuare lo studio con un aggiustamento della dose verso il basso. La dose precedente nel gruppo di dose che ha raggiunto i criteri di interruzione è stata designata come dose massima tollerata (MTD). Se l'MTD non è stato esplorato e il soggetto è ancora tollerato in modo sicuro dopo il completamento del gruppo con la dose più alta (5.000.000 di cellule/kg) preimpostato per questo studio, la decisione di continuare con un'escalation della dose più elevata sarà presa dallo sperimentatore in consultazione con lo sponsor.

L'entità degli eventi avversi osservati nello studio sarà determinata dalla scala di classificazione CTCAE 5.0, con quanto segue Il creep della dose verrà interrotto e lo sperimentatore e lo sponsor concorderanno reciprocamente se utilizzare la dose precedente come MTD per la tolleranza alla singola dose prova. MTD del test di tolleranza al dosaggio.

1. 1 DLT in 3 soggetti in un gruppo di dose; 3 soggetti aggiuntivi saranno inclusi in quel gruppo di dose per il test di tolleranza;
2. Se si verificano ≥2 DLT in 6 soggetti in un gruppo di dose, il precedente livello di dose di quel livello di dose definito come MTD e l'aumento della dose sono stati interrotti.

Se viene raggiunto il gruppo di dose massima e ancora non viene definito alcun MTD, lo sperimentatore e lo sponsor si consultano per determinare se lo scorrimento continuo è continuato.