Bezpieczeństwo i tolerancja mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny (UC-MSC) u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) jest chorobą zapalną o nieznanej etiologii, która atakuje głównie stawy krzyżowo-biodrowe, wypukłości kręgosłupa, tkanki miękkie przykręgosłupowe i stawy obwodowe. Mogą jej towarzyszyć objawy pozastawowe, a w ciężkich przypadkach deformacje kręgosłupa i zesztywnienie. Etiologia AS jest nadal niejasna, ale epidemiologia wykazuje silny związek z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Leczenie ma na celu złagodzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych, przywrócenie sprawności fizycznej, zapobieganie uszkodzeniom stawów, poprawę jakości życia oraz zapobieganie powikłaniom schorzeń kręgosłupa. Metody leczenia obejmują edukację pacjenta w zakresie ćwiczeń fizycznych i prawidłowej postawy w życiu i podczas snu; leczenie farmakologiczne, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki biologiczne (np. antagoniści TNF-α, antagoniści IL-17), DMARDs (np. salbutamol, metotreksat), glikokortykosteroidy itp. Ponadto dostępne są również metody chirurgiczne, takie jak całkowita alloplastyka stawu biodrowego. Pomimo tych metod terapeutycznych lub metod kontroli choroby, żadna z nich nie może zatrzymać radiologicznej progresji AS, przywrócić uszkodzeń strukturalnych pacjentów ani wyleczyć choroby.

Komórki macierzyste to niezróżnicowane komórki, które istnieją w tkankach embrionalnych lub dorosłych i mają potencjał do samoodnawiającej się replikacji i wielokierunkowego różnicowania. Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) są jednymi z najczęściej wykorzystywanych komórek macierzystych w badaniach podstawowych i klinicznych. Zgodnie z literaturą MSC mają zdolność migracji i gniazdowania w chorych i uszkodzonych tkankach in vivo oraz naprawy uszkodzonych tkanek poprzez swój wielokierunkowy potencjał różnicowania. MSC mogą również poprawiać lokalne mikrośrodowisko, wspomagać i promować regenerację i różnicowanie endogennych komórek macierzystych, wywierać działanie przeciwzapalne i regulować odporność poprzez swoje mechanizmy parakrynne. Pobieranie ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z pępowiny (hUC-MSC) jest nieinwazyjne i nie ma problemów z etyką medyczną w ich pozyskiwaniu.

Nie ma problemów z etyką lekarską w ich uzyskaniu. Podobnie jak inne MSC pochodzące z tkanek, hUC-MSC mają wyjątkową zdolność samoodnawiania i wielokierunkowy potencjał różnicowania, taki jak zdolność do różnicowania się w komórki tłuszczowe, kostne, chrzęstne, nerwowe i wątrobowe [6]. Te właściwości sprawiają, że hUC-MSC mają teoretyczną możliwość leczenia ZA.

Obecnie badania nad MSC w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) są na etapie rozpoznawczym, a kilka badań potwierdziło bezpieczeństwo i skuteczność MSC w leczeniu ZZSK.

Głównym celem tego badania klinicznego było zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji wstrzyknięcia ludzkiego MSC pępowiny u pacjentów z ZA, a celem drugorzędnym było zbadanie początkowej skuteczności wstrzyknięcia ludzkiego MSC pępowiny w leczeniu pacjentów z ZA. Badanie zostało zaprojektowane jako jednoramienne, jednoramienne badanie kliniczne z eskalacją dawki z trzema grupami dawek: grupa otrzymująca małą dawkę (1 000 000 komórek/kg), grupę otrzymującą średnią dawkę (3 000 000 komórek/kg) i grupę otrzymującą dużą dawkę grupa (5 000 000 komórek/kg). Zastosowano schemat zwiększania dawki „3+3”, z 3-6 osobnikami włączonymi do każdej grupy dawkowania, kolejno od grupy małej do dużej dawki. Każdy osobnik w grupie otrzymującej dużą dawkę był włączany indywidualnie, a każdemu pacjentowi w grupie otrzymującej dużą dawkę pozwolono na włączenie do kolejnych pacjentów dopiero po ukończeniu co najmniej 7 dni obserwacji bezpieczeństwa po podaniu dawki. Każdy pacjent otrzymał tylko jedną odpowiednią dawkę.

Po zakończeniu 4-tygodniowego (28-dniowego) okresu obserwacji toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) przez wszystkich pacjentów w każdej grupie dawki próbnej, badacz i sponsor podejmą decyzję o rozpoczęciu kolejnej grupy dawkowania po omówieniu odpowiednich kwestii bezpieczeństwa dane. Pacjenci wejdą w okres obserwacji po zakończeniu wizyty D28, a badacz będzie nadal obserwował bezpieczeństwo i skuteczność pacjentów po podaniu dawki.

Badacze kontynuowali monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności leku po podaniu. Jeśli pacjent doświadcza progresji chorobya lub wymaga innego leczenia (w tym między innymi leków biologicznych), badacz określi, czy uczestnik powinien zostać przerwany z punktu widzenia korzyści i ryzyka pacjenta i wypisany z grupy zgodnie ze specyfikacją; osoby zwolnione z grupy zgodnie z ustaleniami badacza będą obserwowane zgodnie ze specyfikacją długoterminowej obserwacji.

Osoby, które ukończyły okres obserwacji DLT w poprzedniej grupie dawkowania i potwierdziły, że lek jest bezpiecznie tolerowany, badacz i sponsor uzgodnią, czy przejść do kolejnej grupy dawkowania. Równoczesna rejestracja w 2 lub więcej grupach dawkowania jest niedozwolona. Jeżeli podczas próby zaobserwowano, że grupa otrzymująca dawkę spełniała kryteria pełzania dawki kończącej, zwiększanie dawki zostanie przerwane, a badacz i sponsor podejmą decyzję o kontynuowaniu badania z dostosowaniem dawki w dół. Poprzednia dawka w grupie dawkowania, która osiągnęła kryteria zakończenia, została oznaczona jako maksymalna tolerowana dawka (MTD). Jeśli MTD nie zostało zbadane, a pacjent nadal jest bezpiecznie tolerowany po zakończeniu grupy z najwyższą dawką (5 000 000 komórek/kg) przygotowaną dla tego badania, decyzję o kontynuowaniu zwiększania dawki podejmie badacz w porozumieniu z sponsor.

Zakres zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w badaniu zostanie określony na podstawie skali ocen CTCAE 5.0, z następującymi parametrami: Pełzanie dawki zostanie zakończone, a badacz i sponsor wspólnie uzgodnią, czy zastosować poprzednią dawkę jako MTD dla tolerancji pojedynczej dawki test. MTD testu tolerancji dawkowania.

1. 1 DLT u 3 osób w grupie dawki; 3 dodatkowych osobników zostanie włączonych do tej grupy dawkowania do badania tolerancji;
2. Jeśli ≥2 DLT wystąpią u 6 pacjentów w grupie dawkowania, poprzedni poziom dawki tego poziomu dawki określony jako MTD i eskalacja dawki zostały zatrzymane.

Jeśli grupa dawki maksymalnej została osiągnięta i nadal nie określono MTD, badacz i sponsor konsultują się w celu ustalenia, czy pełzanie jest kontynuowane.