Veiligheid en tolerantie van mesenchymale stamcellen uit de navelstreng (UC-MSC) bij patiënten met spondylitis ankylopoetica

Spondylitis ankylopoetica (AS) is een ontstekingsziekte van onbekende oorsprong die voornamelijk de sacro-iliacale gewrichten, spinale uitsteeksels, paraspinale zachte weefsels en perifere gewrichten aantast en gepaard kan gaan met extra-articulaire manifestaties, en in ernstige gevallen spinale misvormingen en ankylose. De etiologie van AS is nog steeds onduidelijk, maar de epidemiologie vertoont een sterke associatie met genetische en omgevingsfactoren. De behandeling is gericht op het verlichten van tekenen en symptomen, het herstellen van de fysieke functie, het voorkomen van gewrichtsschade, het verbeteren van de kwaliteit van leven en het voorkomen van complicaties van spinale aandoeningen. Behandelingsmethoden omvatten voorlichting aan de patiënt, zoals lichaamsbeweging en een juiste houding in het leven en slapen; farmacologische behandeling zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), biologische geneesmiddelen (bijv. TNF-α-antagonisten, IL-17-antagonisten), DMARD's (bijv. salbutamol, methotrexaat), glucocorticoïden, enz. Daarnaast zijn ook chirurgische methoden zoals een totale heupartroplastiek beschikbaar. Ondanks deze therapeutische of ziektebestrijdingsmethoden kan geen van hen de radiologische progressie van AS stoppen, de structurele schade van patiënten herstellen of de ziekte genezen.

Stamcellen zijn ongedifferentieerde cellen die voorkomen in embryonale of volwassen weefsels en die het potentieel hebben voor zelfvernieuwende replicatie en multidirectionele differentiatie. Mesenchymale stamcellen (MSC's) zijn een van de meest gebruikte stamcellen in fundamenteel en klinisch onderzoek. Volgens de literatuur hebben MSC's het vermogen om in vivo te migreren en zich te nestelen in zieke en beschadigde weefsels, en beschadigde weefsels te herstellen door hun multidirectionele differentiatiepotentieel. MSC's kunnen ook de lokale micro-omgeving verbeteren, de regeneratie en differentiatie van endogene stamcellen ondersteunen en bevorderen, ontstekingsremmende effecten uitoefenen en de immuniteit reguleren via hun paracriene mechanismen. De verzameling van menselijke uit de navelstreng afgeleide mesenchymale stamcellen (hUC-MSC's) is niet-invasief en er zijn geen medisch-ethische problemen bij het verkrijgen ervan.

Er zijn geen medisch-ethische problemen bij het verkrijgen ervan. Net als andere van weefsel afgeleide MSC's, hebben hUC-MSC's een uniek zelfvernieuwend vermogen en multidirectioneel differentiatiepotentieel, zoals het vermogen om te differentiëren in vet-, bot-, kraakbeen-, zenuw- en levercellen [6]. Deze eigenschappen zorgen ervoor dat hUC-MSC's de theoretische mogelijkheid hebben om AS te behandelen.

Momenteel bevinden onderzoeken naar MSC's voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica (AS) zich in de verkennende fase en verschillende onderzoeken hebben de veiligheid en werkzaamheid van MSC's voor de behandeling van AS bevestigd.

Het primaire doel van deze klinische studie was het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van MSC-injectie uit de menselijke navelstreng bij patiënten met AS, en het secundaire doel was het onderzoeken van de initiële effectiviteit van MSC-injectie uit de menselijke navelstreng bij de behandeling van patiënten met AS. De proef was opgezet als een eenarmige klinische studie met een enkele dosis en dosisescalatie met drie dosisgroepen: groep met lage dosis (1.000.000 cellen/kg), groep met gemiddelde dosis (3.000.000 cellen/kg) en groep met hoge dosis. groep (5.000.000 cellen/kg). Er werd een "3+3" dosisescalatieontwerp gebruikt, met 3-6 proefpersonen in elke dosisgroep, opeenvolgend van de lage naar de hoge dosisgroep. Elke proefpersoon in de groep met de hoge dosis werd per geval ingeschreven, en elke proefpersoon in de groep met de hoge dosis mocht pas deelnemen aan volgende proefpersonen na het voltooien van ten minste 7 dagen veiligheidsobservatie na dosering. Elke proefpersoon ontving slechts één overeenkomstige dosis.

Nadat alle proefpersonen in elke onderzoeksdosisgroep een observatieperiode van 4 weken (28 dagen) voor dosisbeperkende toxiciteit (DLT) hebben voltooid, wordt de beslissing om met de volgende dosisgroep te beginnen genomen door de onderzoeker en sponsor na bespreking van de relevante veiligheid. gegevens. Proefpersonen gaan de follow-upperiode in na voltooiing van het D28-bezoek en de onderzoeker zal de veiligheid en werkzaamheid van de proefpersonen na toediening blijven observeren.

De onderzoekers bleven de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel na toediening volgen. Als een proefpersoon ziekteprogressiea ervaart of een andere behandeling nodig heeft (inclusief maar niet beperkt tot biologische geneesmiddelen), zal de onderzoeker bepalen of de proefpersoon moet worden stopgezet vanuit het risico-batenperspectief van de patiënt en moet worden ontslagen uit de groep zoals gespecificeerd; proefpersonen die uit de groep zijn ontslagen, zoals bepaald door de onderzoeker, zullen worden gevolgd zoals gespecificeerd voor langdurige follow-up.

Proefpersonen die de DLT-observatieperiode in de vorige dosisgroep hebben voltooid en hebben bevestigd dat het geneesmiddel veilig wordt verdragen, zullen de onderzoeker en sponsor overeenkomen om door te gaan naar de volgende dosisgroep. Gelijktijdige inschrijving in 2 of meer dosisgroepen is niet toegestaan. Als tijdens het onderzoek wordt waargenomen dat een dosisgroep voldoet aan de beëindigingsdosis-kruipcriteria, wordt de dosisescalatie beëindigd en wordt er door de onderzoeker en sponsor een beslissing genomen om het onderzoek voort te zetten met een neerwaartse dosisaanpassing. De vorige dosis in de dosisgroep die de beëindigingscriteria bereikte, werd aangeduid als de maximaal getolereerde dosis (MTD). Als de MTD niet is onderzocht en de proefpersoon nog steeds veilig wordt verdragen na voltooiing van de groep met de hoogste dosis (5.000.000 cellen/kg) die vooraf is ingesteld voor dit onderzoek, zal de beslissing om door te gaan met een hogere dosisescalatie worden genomen door de onderzoeker in overleg met de sponsor.

De mate van ongewenste voorvallen die in het onderzoek worden waargenomen, zal worden bepaald door de CTCAE 5.0-gradingschaal, met het volgende: De dosiskruip zal worden beëindigd en de onderzoeker en sponsor zullen onderling overeenkomen of de vorige dosis als MTD voor de tolerantie voor een enkele dosis zal worden gebruikt proces. MTD van de doseringstolerantietest.

1. 1 DLT bij 3 proefpersonen in een dosisgroep; 3 extra proefpersonen zullen in die dosisgroep worden opgenomen voor tolerantietesten;
2. Als ≥2 DLT's voorkomen bij 6 proefpersonen in een dosisgroep, werd het vorige dosisniveau van dat dosisniveau gedefinieerd als MTD en werd de dosisescalatie stopgezet.

Als de maximale dosisgroep is bereikt en er nog steeds geen MTD is gedefinieerd, overleggen de onderzoeker en de sponsor om te bepalen of de kruip voortduurt.