Sicherheit und Verträglichkeit mesenchymaler Stammzellen der Nabelschnur (UC-MSC) bei Patienten mit Spondylitis ankylosans

Die ankylosierende Spondylitis (AS) ist eine entzündliche Erkrankung unbekannter Ursache, die hauptsächlich die Iliosakralgelenke, Wirbelsäulenvorsprünge, paraspinalen Weichteile und peripheren Gelenke betrifft und von extraartikulären Manifestationen und in schweren Fällen von Wirbelsäulendeformitäten und Ankylose begleitet sein kann. Die Ätiologie von AS ist noch unklar, aber die Epidemiologie zeigt einen starken Zusammenhang mit genetischen und umweltbedingten Faktoren. Die Behandlung zielt darauf ab, Anzeichen und Symptome zu lindern, die körperliche Funktion wiederherzustellen, Gelenkschäden vorzubeugen, die Lebensqualität zu verbessern und Komplikationen bei Wirbelsäulenerkrankungen vorzubeugen. Zu den Behandlungsmethoden gehören Patientenschulungen wie körperliche Bewegung und die richtige Haltung im Leben und Schlaf; Pharmakologische Behandlung wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Biologika (z. B. TNF-α-Antagonisten, IL-17-Antagonisten), DMARDs (z. B. Salbutamol, Methotrexat), Glukokortikoide usw. Darüber hinaus stehen auch chirurgische Methoden wie die totale Hüftendoprothetik zur Verfügung. Trotz dieser therapeutischen oder krankheitskontrollierenden Methoden kann keine davon das radiologische Fortschreiten der AS stoppen, die strukturellen Schäden der Patienten wiederherstellen oder eine Heilung der Krankheit erreichen.

Stammzellen sind undifferenzierte Zellen, die in embryonalen oder erwachsenen Geweben vorkommen und das Potenzial für eine selbsterneuernde Replikation und multidirektionale Differenzierung haben. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) gehören zu den am häufigsten verwendeten Stammzellen in der Grundlagen- und klinischen Forschung. Der Literatur zufolge haben MSCs die Fähigkeit, in erkrankten und beschädigten Geweben in vivo zu wandern und sich dort einzunisten und beschädigte Gewebe durch ihr multidirektionales Differenzierungspotential zu reparieren. MSCs können außerdem die lokale Mikroumgebung verbessern, die Regeneration und Differenzierung endogener Stammzellen unterstützen und fördern, entzündungshemmende Wirkungen ausüben und durch ihre parakrinen Mechanismen die Immunität regulieren. Die Sammlung menschlicher, aus der Nabelschnur stammender mesenchymaler Stammzellen (hUC-MSCs) ist nichtinvasiv und ihre Gewinnung stellt keine medizinethischen Probleme dar.

Es gibt keine medizinethischen Bedenken, sie zu erhalten. Ähnlich wie andere aus Gewebe gewonnene MSCs verfügen hUC-MSCs über eine einzigartige Fähigkeit zur Selbsterneuerung und ein multidirektionales Differenzierungspotenzial, beispielsweise die Fähigkeit, sich in Fett-, Knochen-, Knorpel-, Nerven- und Leberzellen zu differenzieren [6]. Aufgrund dieser Eigenschaften haben hUC-MSCs die theoretische Möglichkeit, AS zu behandeln.

Derzeit befinden sich Studien zu MSCs zur Behandlung von Spondylitis ankylosans (AS) in der Sondierungsphase, und mehrere Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von MSCs zur Behandlung von AS bestätigt.

Das Hauptziel dieser klinischen Studie bestand darin, die Sicherheit und Verträglichkeit der MSC-Injektion aus menschlicher Nabelschnur bei Patienten mit AS zu untersuchen. Das sekundäre Ziel bestand darin, die anfängliche Wirksamkeit der MSC-Injektion aus menschlicher Nabelschnur bei der Behandlung von Patienten mit AS zu untersuchen. Die Studie war als einarmige klinische Einzeldosis-Dosisskalationsstudie mit drei Dosisgruppen konzipiert: Gruppe mit niedriger Dosis (1.000.000 Zellen/kg), Gruppe mit mittlerer Dosis (3.000.000 Zellen/kg) und Gruppe mit hoher Dosis Gruppe (5.000.000 Zellen/kg). Es wurde ein „3+3“-Dosiseskalationsdesign verwendet, wobei in jede Dosisgruppe 3–6 Probanden aufgenommen wurden, der Reihe nach von der Gruppe mit niedriger bis zur Gruppe mit hoher Dosis. Jeder Proband in der Hochdosisgruppe wurde von Fall zu Fall aufgenommen, und jeder Proband in der Hochdosisgruppe durfte erst nach Abschluss einer mindestens siebentägigen Sicherheitsbeobachtung nach der Dosierung in weitere Probanden aufgenommen werden. Jeder Proband erhielt nur eine entsprechende Dosis.

Nachdem alle Probanden in jeder Versuchsdosisgruppe einen 4-wöchigen (28-tägigen) Beobachtungszeitraum zur dosislimitierenden Toxizität (DLT) abgeschlossen haben, wird die Entscheidung, mit der nächsten Dosisgruppe zu beginnen, vom Prüfer und Sponsor nach Diskussion der relevanten Sicherheit getroffen Daten. Nach Abschluss des D28-Besuchs treten die Probanden in die Nachbeobachtungsphase ein, und der Prüfer wird weiterhin die Sicherheit und Wirksamkeit der Probanden nach der Dosierung beobachten.

Die Forscher überwachten weiterhin die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nach der Verabreichung. Wenn bei einem Probanden eine Krankheitsprogression auftritt oder eine andere Behandlung erforderlich ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Biologika), entscheidet der Prüfer, ob der Proband aus der Risiko-Nutzen-Perspektive des Patienten abgesetzt und wie angegeben aus der Gruppe entlassen werden sollte; Probanden, die nach Festlegung des Ermittlers aus der Gruppe entlassen wurden, werden wie angegeben für die langfristige Nachsorge weiterverfolgt.

Bei Probanden, die den DLT-Beobachtungszeitraum in der vorherigen Dosisgruppe abgeschlossen und bestätigt haben, dass das Medikament sicher vertragen wird, vereinbaren der Prüfer und der Sponsor, ob mit der nächsten Dosisgruppe fortgefahren werden soll. Die gleichzeitige Einschreibung in 2 oder mehr Dosisgruppen ist nicht zulässig. Wenn während des Versuchs festgestellt wird, dass eine Dosisgruppe die Kriterien für die Beendigung der Dosiserhöhung erfüllt, wird die Dosiserhöhung beendet und der Prüfer und Sponsor entscheiden, die Studie mit einer Dosisanpassung nach unten fortzusetzen. Die vorherige Dosis in der Dosisgruppe, die die Abbruchkriterien erreichte, wurde als maximal tolerierte Dosis (MTD) bezeichnet. Wenn die MTD nicht untersucht wurde und der Proband nach Abschluss der für diesen Versuch voreingestellten höchsten Dosisgruppe (5.000.000 Zellen/kg) immer noch sicher vertragen wird, wird die Entscheidung, mit einer höheren Dosissteigerung fortzufahren, vom Prüfarzt in Absprache mit getroffen der Sponsor.

Das Ausmaß der in der Studie beobachteten unerwünschten Ereignisse wird anhand der CTCAE 5.0-Bewertungsskala mit Folgendem bestimmt: Die Dosissteigerung wird beendet und der Prüfer und der Sponsor vereinbaren einvernehmlich, ob die vorherige Dosis als MTD für die Einzeldosistoleranz verwendet werden soll Gerichtsverhandlung. MTD des Dosierungstoleranztests.

1. 1 DLT bei 3 Probanden in einer Dosisgruppe; 3 weitere Probanden werden für Toleranztests in diese Dosisgruppe aufgenommen;
2. Wenn bei 6 Probanden in einer Dosisgruppe ≥2 DLTs auftreten, wird die vorherige Dosisstufe dieser als MTD definierten Dosisstufe verwendet und die Dosissteigerung wurde gestoppt.

Wenn die maximale Dosisgruppe erreicht ist und immer noch keine MTD definiert ist, konsultieren Prüfer und Sponsor, um festzustellen, ob das Kriechen anhält.