Säkerhet och tolerans för navelsträngens mesenkymala stamceller (UC-MSC) hos patienter med ankyloserande spondylit

Ankyloserande spondylit (AS) är en inflammatorisk sjukdom av okänt ursprung som främst drabbar sacroiliaca lederna, spinal prominenser, paraspinal mjuka vävnader och perifera leder, och kan åtföljas av extraartikulära manifestationer, och i allvarliga fall, spinal deformiteter och ankylos. Etiologin för AS är fortfarande oklar, men epidemiologi visar ett starkt samband med genetiska och miljömässiga faktorer. Behandlingen syftar till att lindra tecken och symtom, återställa fysisk funktion, förebygga ledskador, förbättra livskvaliteten och förebygga komplikationer av ryggradssjukdomar. Behandlingsmetoder inkluderar patientutbildning såsom fysisk träning och korrekt hållning i liv och sömn; farmakologisk behandling såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), biologiska läkemedel (t.ex. TNF-a-antagonister, IL-17-antagonister), DMARDs (t.ex. salbutamol, metotrexat), glukokortikoider, etc. Dessutom finns även kirurgiska metoder som total höftprotesplastik. Trots dessa terapeutiska eller sjukdomsbekämpande metoder kan ingen av dem stoppa den radiologiska utvecklingen av AS, återställa den strukturella skadan hos patienter eller uppnå ett botemedel mot sjukdomen.

Stamceller är odifferentierade celler som finns i embryonala eller vuxna vävnader och har potential för självförnyelse replikering och multiriktad differentiering. Mesenkymala stamceller (MSC) är en av de mest använda stamcellerna inom grundläggande och klinisk forskning. Enligt litteraturen har MSC:er förmågan att migrera och häcka i sjuka och skadade vävnader in vivo och reparera skadade vävnader genom sin multidirektionella differentieringspotential. MSCs kan också förbättra den lokala mikromiljön, stödja och främja regenerering och differentiering av endogena stamceller, utöva antiinflammatoriska effekter och reglera immunitet genom sina parakrina mekanismer. Insamlingen av mänskliga navelsträngshärledda mesenkymala stamceller (hUC-MSC) är icke-invasiv och det finns inga medicinska etiska problem med att få dem.

Det finns inga medicinska etiska problem med att få dem. I likhet med andra vävnadshärledda MSCs har hUC-MSCs en unik självförnyelsekapacitet och multidirektionell differentieringspotential, såsom förmågan att differentiera till fett-, ben-, brosk-, nerv- och leverceller [6]. Dessa egenskaper gör att hUC-MSC har den teoretiska möjligheten att behandla AS.

För närvarande befinner sig studier på MSC för behandling av ankyloserande spondylit (AS) i ett utforskande skede och flera studier har bekräftat säkerheten och effekten av MSC för behandling av AS.

Det primära syftet med denna kliniska prövning var att undersöka säkerheten och tolerabiliteten av human navelsträngs-MSC-injektion hos patienter med AS, och det sekundära målet var att undersöka den initiala effektiviteten av human navelsträngs-MSC-injektion vid behandling av patienter med AS. Studien var utformad som en enarmad, endos, dosökningsstudie med tre dosgrupper: lågdosgrupp (1 000 000 celler/kg), medeldosgrupp (3 000 000 celler/kg) och högdosgrupp grupp (5 000 000 celler/kg). En "3+3" dosökningsdesign användes, med 3-6 försökspersoner inkluderade i varje dosgrupp, sekventiellt från lågdosgruppen till högdosgruppen. Varje försöksperson i högdosgruppen inkluderades från fall till fall, och varje försöksperson i högdosgruppen fick registreras i efterföljande försökspersoner först efter att ha genomfört minst 7 dagars säkerhetsobservation efter dosering. Varje individ fick endast en motsvarande dos.

Efter att alla försökspersoner i varje försöksdosgrupp har genomgått en 4-veckors (28 dagar) observationsperiod för dosbegränsande toxicitet (DLT), kommer beslutet att starta nästa dosgrupp tas av utredaren och sponsorn efter diskussion om relevant säkerhet data. Försökspersonerna kommer att gå in i uppföljningsperioden efter att ha avslutat D28-besöket, och utredaren kommer att fortsätta att observera patienternas säkerhet och effekt efter dosering.

Utredarna fortsatte att övervaka läkemedlets säkerhet och effekt efter administrering. Om en patient upplever sjukdomsprogression eller kräver annan behandling (inklusive men inte begränsat till biologiska läkemedel), kommer utredaren att avgöra om patienten ska avbrytas ur patientens risk-nytta-perspektiv och skrivas ut från gruppen enligt vad som anges; försökspersoner som skrivs ut från gruppen enligt utredarens beslut kommer att följas upp enligt vad som anges för långtidsuppföljning.

Försökspersoner som har avslutat DLT-observationsperioden i den föregående dosgruppen och har bekräftat att läkemedlet tolereras säkert, kommer utredaren och sponsorn att komma överens om huruvida de ska fortsätta till nästa dosgrupp. Samtidig registrering i 2 eller fler dosgrupper är inte tillåten. Om en dosgrupp under försöket observeras uppfylla kriterierna för avslutningsdoskrypning, kommer dosökningen att avbrytas och ett beslut om att fortsätta studien med en nedjustering av dos kommer att tas av utredaren och sponsorn. Den tidigare dosen i dosgruppen som nådde avslutningskriterierna betecknades som den maximala tolererade dosen (MTD). Om MTD inte har utforskats och försökspersonen fortfarande tolereras på ett säkert sätt efter att den högsta dosgruppen (5 000 000 celler/kg) som är förinställd för denna prövning har slutförts, kommer beslutet att fortsätta med en högre dosökning tas av utredaren i samråd med sponsorn.

Omfattningen av biverkningar som observerats i studien kommer att bestämmas av CTCAE 5.0 graderingsskalan, med följande Doskrypningen kommer att avslutas och utredaren och sponsorn kommer gemensamt överens om huruvida den tidigare dosen ska användas som MTD för enkeldostoleransen rättegång. MTD för dostoleranstestet.

1. 1 DLT i 3 försökspersoner i en dosgrupp; 3 ytterligare försökspersoner kommer att inkluderas i den dosgruppen för toleranstestning;
2. Om ≥2 DLT förekommer hos 6 försökspersoner i en dosgrupp, stoppades den tidigare dosnivån av den dosnivån definierad som MTD och dosökning.

Om den maximala dosgruppen nås och fortfarande ingen MTD har definierats, konsulterar utredaren och sponsorn för att avgöra om krypningen fortsätter.