Indvirkning af insulinmangel og hyperglykæmi på plasmaproteinsyntese hos mennesker med type 1-diabetes mellitus

Insulins bidrag til at kontrollere glukosehomeostase er blevet velkendt, men dets rolle i at opretholde proteomhomeostase er mindre kendt. Nogle dyre- og menneskestudier har vist, at insulinsignalering regulerer proteinsyntese og nedbrydning såvel som posttranslationelle modifikationer på vævsniveau. Insulins effekt på musklens mitokondrielle proteostase er også blevet belyst. Insulinmangel øger den globale syntese af splanchniske proteiner baseret på isotopfortyndingsundersøgelser på tværs af splanchnic bed. De fleste plasmaproteiner stammer fra lever, og foreløbige undersøgelser tyder på, at syntesehastigheder af nogle plasmaproteiner stiger, mens andre falder. Fraktionelle hastigheder af syntese af forskellige plasmaproteiner fra leveren er blevet påvist i insulinmangeltilstand. Disse proteiner kan være impliceret i udviklingen af ​​nogle af komplikationerne fra diabetes mellitus type 1. (T1DM), især af makrovaskulær. Vi har for nylig udviklet en isotop-baseret metode til samtidig at måle in vivo syntesehastigheder af flere plasmaproteiner hos mennesker.

For yderligere at undersøge virkningerne af insulinmangel vil vi anvende den nye ikke-radioaktive stabile isotopbaserede tilgang på hastigheden af ​​forskellige plasmaproteinsyntese i T1DM og diabetes efter total pancreatektomi (DATP) sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller. Vi vil studere pancreatektomerede mennesker, fordi de ligesom T1DM også er insulinmangelfulde, men i modsætning til pancreatektomerede mennesker har de også mangel på glukagon. Nogle fristende data fra mange undersøgelser indikerer, at glucagon også har katabolisk effekt ikke kun på leverafledte proteiner, men også på skeletmuskelbaserede proteiner. Da skeletmuskulatur ikke har nogen glukagon-receptorer, antager vi, at ukendte faktorer frigives til kredsløbet, som virker på skeletmuskulaturen for at frigive aminosyrer til forbrug i leveren. Vi vil måle aminometabolitter, acylcarnitiner, organiske syrer og ceramider i plasma og bestemme blodets exosomlast ved massespektrometri-proteiner og lipider og miRNA ved PCR.

Vi har tidligere vist nedsat muskelmitokondriel ATP-produktion under insulinmangel hos både T1D-mennesker og diabetiske mus, og her vil vi måle mitokondriel energidynamik hos alle studiedeltagere ved hjælp af de etablerede teknikker, der er tilgængelige i vores laboratorium.