Einfluss von Insulinmangel und Hyperglykämie auf die Plasmaproteinsynthese bei Menschen mit Typ-1-Diabetes mellitus

Der Beitrag von Insulin zur Kontrolle der Glukosehomöostase wurde gut gewürdigt, seine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Proteomhomöostase ist jedoch weniger bekannt. Einige Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass die Insulinsignalisierung die Proteinsynthese und den Proteinabbau sowie posttranslationale Veränderungen auf Gewebeebene reguliert. Die Wirkung von Insulin auf die mitochondriale Proteostase des Muskels wurde ebenfalls aufgeklärt. Basierend auf Isotopenverdünnungsstudien im gesamten Splanchnikusbett erhöht Insulinmangel die globale Synthese von Splanchnikusproteinen. Die meisten Plasmaproteine ​​stammen aus der Leber und vorläufige Studien deuten darauf hin, dass die Syntheseraten einiger Plasmaproteine ​​steigen, während andere abnehmen. Bei Insulinmangel wurden fraktionale Syntheseraten verschiedener Plasmaproteine ​​aus der Leber nachgewiesen. Diese Proteine ​​könnten an der Entstehung einiger Komplikationen des Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM), insbesondere makrovaskulärer Art, beteiligt sein. Wir haben kürzlich eine isotopenbasierte Methode entwickelt, um gleichzeitig die In-vivo-Syntheseraten mehrerer Plasmaproteine ​​beim Menschen zu messen.

Um die Auswirkungen von Insulinmangel weiter zu untersuchen, werden wir den neuartigen, nicht radioaktiven, stabilen Isotopen-basierten Ansatz auf die Rate unterschiedlicher Plasmaproteinsynthese bei T1DM und Diabetes nach totaler Pankreatektomie (DATP) im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollpersonen anwenden. Wir werden pankreatektomierte Menschen untersuchen, da sie wie Typ-1-Diabetes ebenfalls einen Insulinmangel haben, aber im Gegensatz zu pankreatektomierten Menschen auch einen Glucagonmangel haben. Einige verlockende Daten aus vielen Studien deuten darauf hin, dass Glucagon nicht nur eine katabolische Wirkung hat, nicht nur auf Proteine, die aus der Leber stammen, sondern auch auf Proteine, die auf der Skelettmuskulatur basieren. Da die Skelettmuskulatur über keine Glucagonrezeptoren verfügt, nehmen wir an, dass unbekannte Faktoren in den Kreislauf freigesetzt werden, die auf die Skelettmuskulatur einwirken und Aminosäuren für den Verbrauch in der Leber freisetzen. Wir werden Aminometaboliten, Acylcarnitine, organische Säuren und Ceramide im Plasma messen und die Blutexosomenfracht durch Massenspektrometrie bestimmen – Proteine ​​und Lipide sowie miRNA durch PCR.

Wir haben zuvor sowohl bei T1D-Menschen als auch bei diabetischen Mäusen eine verringerte mitochondriale ATP-Produktion der Muskeln während Insulinmangel gezeigt und werden hier die mitochondriale Energiedynamik bei allen Studienteilnehmern mit den in unserem Labor verfügbaren etablierten Techniken messen.