Impatto della privazione di insulina e dell'iperglicemia sulla sintesi delle proteine ​​plasmatiche nelle persone con diabete mellito di tipo 1

Il contributo dell'insulina nel controllo dell'omeostasi del glucosio è stato ben apprezzato, ma il suo ruolo nel mantenimento dell'omeostasi del proteoma è meno compreso. Alcuni studi sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che la segnalazione dell'insulina regola la sintesi e la degradazione proteica, nonché le modifiche post-traduzionali a livello tissutale. Anche l'effetto dell'insulina sulla proteostasi mitocondriale del muscolo è stato chiarito. La privazione di insulina aumenta la sintesi globale delle proteine ​​splancniche sulla base di studi di diluizione isotopica attraverso il letto splancnico. La maggior parte delle proteine ​​plasmatiche deriva dal fegato e studi preliminari suggeriscono che i tassi di sintesi di alcune proteine ​​plasmatiche aumentano mentre altri diminuiscono. I tassi frazionari di sintesi di varie proteine ​​plasmatiche dal fegato sono stati dimostrati nello stato di privazione dell'insulina. Queste proteine ​​potrebbero essere implicate nello sviluppo di alcune delle complicanze del diabete mellito di tipo 1. (T1DM) in particolare del macrovascolare. Recentemente abbiamo sviluppato una metodologia basata sugli isotopi per misurare simultaneamente i tassi di sintesi in vivo di più proteine ​​plasmatiche nell'uomo.

Al fine di indagare ulteriormente gli effetti della privazione di insulina applicheremo il nuovo approccio basato su isotopi stabili non radioattivi sul tasso di diversa sintesi proteica plasmatica nel T1DM e nel diabete dopo pancreatectomia totale (DATP) rispetto ai controlli non diabetici. Studieremo le persone pancreatectomizzate perché, come il T1DM, anche loro sono carenti di insulina ma a differenza delle persone pancreatectomizzate sono anche carenti di glucagone. Alcuni dati allettanti di molti studi indicano che il glucagone ha anche un effetto catabolico non solo sulle proteine ​​​​derivate dal fegato ma anche sulle proteine ​​​​basate sul muscolo scheletrico. Poiché il muscolo scheletrico non ha recettori per il glucagone, ipotizziamo che fattori sconosciuti vengano rilasciati nella circolazione che agiscono sul muscolo scheletrico per rilasciare aminoacidi da consumare nel fegato. Misureremo metaboliti amminici, acil carnitine, acidi organici e ceramidi nel plasma e determineremo il carico di esosomi nel sangue mediante spettrometria di massa-proteine ​​e lipidi e miRNA mediante PCR.

In precedenza abbiamo dimostrato una ridotta produzione di ATP mitocondriale muscolare durante la privazione di insulina sia negli esseri umani T1D che nei topi diabetici e qui misureremo le dinamiche energetiche mitocondriali in tutti i partecipanti allo studio mediante le tecniche consolidate disponibili nel nostro laboratorio.