Vliv nedostatku inzulínu a hyperglykémie na syntézu plazmatických proteinů u lidí s diabetes mellitus 1.

Příspěvek inzulinu při kontrole homeostázy glukózy byl dobře oceněn, ale jeho role při udržování homeostázy proteomu je méně známá. Některé studie na zvířatech a lidech prokázaly, že inzulínová signalizace reguluje syntézu a degradaci proteinů a také posttranslační modifikace na úrovni tkání. Byl také objasněn účinek inzulínu na mitochondriální proteostázu svalů. Inzulínová deprivace zvyšuje globální syntézu splanchnických proteinů na základě studií izotopového ředění napříč splanchnickým lůžkem. Většina plazmatických proteinů pochází z jater a předběžné studie naznačují, že rychlost syntézy některých plazmatických proteinů se zvyšuje, zatímco jiných klesá. Ve stavu nedostatku inzulínu byly prokázány zlomkové rychlosti syntézy různých plazmatických proteinů z jater. Tyto proteiny se mohou podílet na rozvoji některých komplikací diabetes mellitus 1. typu (T1DM), zejména makrovaskulárních. Nedávno jsme vyvinuli metodologii založenou na izotopech pro současné měření in vivo syntézy více plazmatických proteinů u člověka.

Abychom dále prozkoumali účinky inzulínové deprivace, použijeme nový přístup založený na neradioaktivních stabilních izotopech na rychlost různé syntézy plazmatických proteinů u T1DM a diabetu po totální pankreatektomii (DATP) ve srovnání s nediabetickými kontrolami. Budeme studovat lidi po pankreatektomii, protože stejně jako T1DM mají také nedostatek inzulínu, ale na rozdíl od lidí po pankreatektomii mají také nedostatek glukagonu. Některé vzrušující údaje z mnoha studií naznačují, že glukagon má také katabolický účinek nejen na proteiny pocházející z jater, ale také na proteiny na bázi kosterního svalstva. Protože kosterní sval nemá žádné glukagonové receptory, předpokládáme, že se do oběhu uvolňují neznámé faktory, které působí na kosterní svalstvo a uvolňují aminokyseliny pro spotřebu v játrech. Budeme měřit aminometabolity, acylkarnitiny, organické kyseliny a ceramidy v plazmě a pomocí hmotnostní spektrometrie určíme krevní exosomový náklad - proteiny a lipidy a miRNA pomocí PCR.

Již dříve jsme prokázali sníženou produkci svalového mitochondriálního ATP během inzulínové deprivace u T1D lidí i diabetických myší a zde budeme měřit dynamiku mitochondriální energie u všech účastníků studie zavedenými technikami dostupnými v naší laboratoři.