Taletrectinib i tidligere behandlet metastatisk CDH1-muteret invasiv lobulær cancer (ILC)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Anamnese med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose invasivt lobulært karcinom og nuværende diagnose af metastatisk brystkræft
3. Tilstedeværelse af CDH1-mutation bekræftet af enhver kommercielt tilgængelig næste generations sekventeringstest (NGS) på tumorvæv eller flydende biopsiprøver
4. Negativ HER2-test (IHC 1+ eller 2+ med negativ FISH)

5. Krav til forudgående terapi:

   1. For østrogenreceptorpositive (ER+) deltagere: forudgående endokrin behandling med en CDK4/6-hæmmer og mindst 1 kemoterapi- eller antistofkonjugat i metastaserende omgivelser
   2. For østrogenreceptornegative (ER-) deltagere: mindst 2 tidligere linjer med kemoterapi eller antistoflægemiddelkonjugat modtaget i metastaserende omgivelser

6. Deltagere med involvering af centralnervesystemet (CNS), herunder leptomeningeal carcinomatose, som er stabil (enten asymptomatisk eller tidligere behandlet og kontrolleret, tillades som følger:

   1. Anfaldsprofylakse er tilladt med ikke-enzym-inducerende antiepileptika (ikke-EIAED'er).
   2. Kortikosteroidbehandling med en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg prednison eller tilsvarende, hvis det er nødvendigt inden for 7 dage før den første dosis taletrectinib.
   3. Lokal terapi, herunder men ikke begrænset til helhjernebestråling eller strålebehandling med gammakniv, skal være afsluttet mindst 14 dage før tilmelding, og deltageren skal være klinisk stabil (f.eks. ingen kortikosteroider eller antikonvulsiv behandling) i 7 dage før første dosis taletrectinib (for deltagere) med neurologiske symptomer eller tegn på grund af CNS-metastaser ved screening).
7. Mindst 1 målbar læsion pr. RECIST 1.1 vurderet af investigator.
8. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: 0-2
9. Deltager med en forventet levetid ≥12 uger baseret på investigators vurdering.

10. Deltager med tilstrækkelig organfunktion, der opfylder følgende kriterier:

    1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT): ≤3,0 × øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤5,0 × ULN, for deltagere med samtidige levermetastaser)
    2. Totalt serumbilirubin: ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 × ULN for deltagere med Gilbert syndrom, eller hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende malignitet)
    3. Absolut neutrofiltal: ≥1.000/μL
    4. Blodpladeantal: ≥100.000/μL
    5. Hæmoglobin: ≥9,0 g/dL
    6. Estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min som beregnet ved hjælp af metodestandarden for institutionen (f. Cockcroft - Gault-ligning)

11. Mænd og/eller kvinder, der opfylder et af følgende kriterier:

    1. For mænd (uanset kirurgisk sterilisation [vasektomi]): Accepter at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsens interventionsperiode og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet eller acceptere fuldstændig afholdenhed.
    2. Kvinder uden menstruation i mindst 1 år før screening eller dokumenteret kirurgisk steriliseret. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode eller acceptere fuldstændig afholdenhed fra samleje siden det informerede samtykke indtil 45 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

12. For alle kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ graviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling. Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

    1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; status kan bekræftes med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand.
    2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi.
    3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige deltagere (inklusive kvindelige deltagere med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
13. Deltageren er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Deltageren er villig og i stand til at overholde undersøgelsens planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietest og andre procedurer.
15. Deltageren er villig og i stand til at overholde studiestedets COVID-19-politikker.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med anticancerterapi med små molekyler, inklusive andre undersøgelsesmidler eller cytotoksisk systemisk anticancerterapi inden for 2 uger (eller 5 halveringstider af forbindelsen, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis taletrectinib; Behandling med immuno-onkologi (IO) inklusive immun checkpoint hæmmere inden for 4 uger før første dosis taletrectinib.

2. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤4 uger før den første dosis taletrectinib.

   a) Placering af vaskulær adgangsanordning betragtes ikke som større operation. Andre mindre kirurgiske indgreb, såsom kateterplacering eller minimalt invasiv biopsi, er tilladt.

3. Strålebehandling inden for 14 dage før undersøgelsesbehandling. Stereotaktisk strålekirurgi (SRS), stereotaktisk strålebehandling (SRT) og palliativ stråling uden for brystet og hjernen er tilladt, men skal afsluttes 1 uge før start af studiebehandling.
4. Er blevet diagnosticeret med en anden primær malignitet bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller livmoderhalskræft in situ; endeligt behandlet ikke-metastatisk prostatacancer; eller deltagere med en anden primær malignitet, som er definitivt tilbagefaldsfri med mindst 3 år forløbet siden diagnosen af ​​den anden primære malignitet.
5. Bivirkninger som følge af tidligere behandling er uafklarede til ≤ CTCAE Grad 1 eller er ikke vendt tilbage til baseline på tidspunktet for den første dosis af taletrectinib, bortset fra bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko for patienten baseret på efterforskernes vurdering.
6. Deltagere med ubehandlet rygmarvskompression forårsaget af tumor og/eller kræftmeningitis.
7. Anamnese eller tegn på interstitiel fibrose, interstitiel lungesygdom eller lægemiddelinduceret pneumonitis (eksklusive klinisk ubetydelig eller asymptomatisk post-stråling pneumonitis).
8. Eventuelle gastrointestinale lidelser, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin.

9. Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion inklusive hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.

   Bemærk at følgende er tilladt:

   1. Deltagere behandlet for hepatitis C (HCV) eller HIV uden påviselig viral belastning; i mindst 1 måned før den første dosis taletrectinib.

      Bemærk: udvis forsigtighed med lægemiddelinteraktioner af samtidige anti-HIV-midler og CYP3A-substrater.

   2. Deltagere med kendte hepatitis B (HBV) infektioner:

   jeg. med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]);

   eller

   ii. med inaktiv HBV-bærertilstand (defineret som HBsAg-positiv, med normalt ALT og HBV-DNA <2.000 IE/mL eller <10.000 kopier/ml).

   Bemærk: Overvej venligst, at for deltagere i en inaktiv HBV-bærertilstand eller med en løst HBV-infektion, kan der være en risiko for HBV-reaktivering, og anti-HBV-profylakse bør overvejes.

10. Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme inden for 3 måneder før den første dosis af talectrectinib: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer endovaskulær behandling, hjertesvigt eller cerebrovaskulær lidelse inklusive forbigående iskæmisk anfald.
11. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser på ≥ CTCAE Grad 2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad eller QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fredericias formel (QTcF) >470 millisekunder eller symptomatisk bradykardi <45 slag i minuttet; patienten har familie eller sygehistorie med langt QT-syndrom.
12. Graviditet eller amning/amning.
13. Anvendelse af fødevarer eller lægemidler, der er kendt potente cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) hæmmere eller inducere eller P-glykoprotein hæmmere eller inducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under behandling.
14. Administration af midler med potentiel QT-intervalforlængende effekt inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling og under behandling.
15. Deltagere med andre alvorlige medicinske eller psykiske sygdomme, hvor risikoen øges ved deltagelse i undersøgelsen eller behandling med undersøgelsesbehandling efter investigators mening.