Taletrektynib w wcześniej leczonym inwazyjnym raku zrazikowym z mutacją CDH1 (ILC)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Historia potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie rozpoznania inwazyjnego raka zrazikowego i aktualna diagnostyka raka piersi z przerzutami
3. Obecność mutacji CDH1 potwierdzona dowolnymi dostępnymi na rynku badaniami sekwencjonowania nowej generacji (NGS) na tkance nowotworowej lub próbkach z biopsji płynnej
4. Ujemny wynik testu HER2 (IHC 1+ lub 2+ z ujemnym wynikiem FISH)

5. Wymagania dotyczące wcześniejszej terapii:

   1. W przypadku uczestników z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+): wcześniejsza terapia hormonalna inhibitorem CDK4/6 i co najmniej 1 chemioterapia lub koniugat przeciwciało-lek w przypadku przerzutów
   2. W przypadku uczestników z ujemnym receptorem estrogenowym (ER-): co najmniej 2 wcześniejsze linie chemioterapii lub koniugat przeciwciało-lek otrzymany w sytuacji przerzutów

6. Uczestnicy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym rakiem opon mózgowo-rdzeniowych, który jest stabilny (albo bezobjawowy, albo wcześniej leczony i kontrolowany), mogą:

   1. Dozwolona jest profilaktyka napadów za pomocą leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów (nie-EIAED).
   2. Leczenie kortykosteroidami w stałej lub zmniejszającej się dawce ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki, jeśli to konieczne, w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką talentrektynibu.
   3. Terapię miejscową, w tym między innymi napromienianie całego mózgu lub napromieniowanie nożem gamma, należy zakończyć co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a stan kliniczny uczestnika jest stabilny (np. nie należy stosować kortykosteroidów ani leków przeciwdrgawkowych) przez 7 dni przed pierwszą dawką talentrektynibu (w przypadku uczestników z objawami neurologicznymi lub oznakami przerzutów do OUN podczas badania przesiewowego).
7. Co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST 1.1 oceniona przez badacza.
8. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group: 0-2
9. Uczestnik, którego przewidywana długość życia wynosi ≥12 tygodni na podstawie oceny badacza.

10. Uczestnik z prawidłową funkcją narządów, spełniający następujące kryteria:

    1. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤3,0 × górna granica normy (GGN) (lub ≤5,0 × GGN, w przypadku uczestników ze współistniejącymi przerzutami do wątroby)
    2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤1,5 ​​× GGN (≤3,0 × GGN w przypadku uczestników z zespołem Gilberta lub jeśli zaburzenia czynności wątroby wynikają z nowotworu złośliwego)
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥1000/μL
    4. Liczba płytek krwi: ≥100 000/μL
    5. Hemoglobina: ≥9,0 g/dl
    6. Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) ≥45 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji (np. Cockcrofta – równanie Gaulta)

11. Mężczyźni i/lub kobiety spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:

    1. W przypadku mężczyzn (niezależnie od sterylizacji chirurgicznej [wazektomii]): zgódź się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie interwencji w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgódź się na całkowitą abstynencję.
    2. Kobiety nie miesiączkujące przez co najmniej 1 rok przed badaniem przesiewowym lub udokumentowane, że zostały poddane sterylizacji chirurgicznej. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub zgodzić się na całkowitą abstynencję od stosunków seksualnych od momentu wyrażenia świadomej zgody do 45 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

12. W przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Uczestniczki niebędące w stanie zajść w ciążę muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

    1. Osiągnięty stan pomenopauzalny, zdefiniowany w następujący sposób: zaprzestanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; status można potwierdzić, oznaczając stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzające stan pomenopauzalny.
    2. Przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronną wycięcie jajników.
    3. Mają potwierdzoną medycznie niewydolność jajników. Wszystkie pozostałe uczestniczki (w tym uczestniczki po podwiązaniu jajowodów) uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę.
13. Uczestnik wyraża chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
14. Uczestnik wyraża chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych w ramach badania wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
15. Uczestnik jest skłonny i zdolny do przestrzegania zasad obowiązujących w ośrodku badawczym dotyczących COVID-19.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie małocząsteczkową terapią przeciwnowotworową, w tym innymi badanymi środkami, lub cytotoksyczną ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni (lub 5 okresów półtrwania związku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką talentrektynibu; Leczenie immunoonkologiczne (IO), w tym inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką talentrektynibu.

2. Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz pourazowy ≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką talentrektynibu.

   a) Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny. Dopuszczalne są inne drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak założenie cewnika lub biopsja małoinwazyjna.

3. Radioterapia w ciągu 14 dni przed leczeniem objętym badaniem. Radiochirurgia stereotaktyczna (SRS), radioterapia stereotaktyczna (SRT) i radioterapia paliatywna poza klatką piersiową i mózgiem są dozwolone, ale muszą zostać zakończone na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
4. u pacjenta zdiagnozowano inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka szyjki macicy in situ; ostatecznie leczony rak prostaty bez przerzutów; lub uczestnicy z innym pierwotnym nowotworem złośliwym, u których definitywnie nie stwierdzono nawrotu choroby, po upływie co najmniej 3 lat od rozpoznania innego pierwotnego nowotworu złośliwego.
5. Zdarzenia niepożądane spowodowane wcześniejszym leczeniem nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. stopnia według CTCAE lub nie powróciły do ​​stanu wyjściowego w momencie podania pierwszej dawki taletrektynibu, z wyjątkiem działań niepożądanych, które w ocenie badaczy nie stanowią ryzyka dla bezpieczeństwa pacjenta.
6. Uczestnicy z nieleczonym uciskiem rdzenia kręgowego spowodowanym guzem i/lub nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Historia lub dowody zwłóknienia śródmiąższowego, śródmiąższowej choroby płuc lub polekowego zapalenia płuc (z wyjątkiem nieistotnego klinicznie lub bezobjawowego zapalenia płuc po napromienianiu).
8. Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leków doustnych.

9. Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub nabyty choroba związana z zespołem niedoboru odporności (AIDS).

   Należy pamiętać, że dozwolone są:

   1. Uczestnicy leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) lub HIV bez wykrywalnego wiremii; przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką talentrektynibu.

      Uwaga: należy zachować ostrożność w przypadku interakcji lekowych jednocześnie stosowanych środków przeciw wirusowi HIV i substratów CYP3A.

   2. Uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

   I. z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]);

   Lub

   II. z nieaktywnym nosicielem HBV (określanym jako HBsAg-dodatni, z prawidłową aktywnością AlAT i DNA HBV <2 000 j.m./ml lub <10 000 kopii/ml).

   Uwaga: Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku uczestników będących nieaktywnym nosicielem wirusa HBV lub z wyleczonym zakażeniem HBV może istnieć ryzyko reaktywacji wirusa HBV i dlatego należy rozważyć zastosowanie profilaktyki anty-HBV.

10. Klinicznie istotne choroby układu krążenia w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką talektrektynibu: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, leczenie wewnątrznaczyniowe naczyń wieńcowych/obwodowych, niewydolność serca lub zaburzenia naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny.
11. Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca ≥ 2. stopnia według CTCAE, niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca według wzoru Fredericii (QTcF) > 470 milisekund lub objawowa bradykardia < 45 uderzeń na minutę; u pacjenta w rodzinie lub w wywiadzie występował zespół długiego QT.
12. Ciąża lub laktacja/karmienie piersią.
13. Stosowanie żywności lub leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) lub inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i podczas leczenia.
14. Podanie środków o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QT w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i w trakcie leczenia.
15. Uczestnicy cierpiący na inne poważne choroby somatyczne lub psychiczne, u których w opinii badacza ryzyko zwiększa się w wyniku udziału w badaniu lub leczenia badanym lekiem.