Taletrektinib korábban kezelt metasztatikus CDH1-mutált invazív lebenyes rákban (ILC)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év
2. Szövettanilag vagy citológiailag megerősített invazív lobularis karcinóma anamnézisében és a metasztatikus emlőrák jelenlegi diagnózisában
3. CDH1 mutáció jelenléte, amelyet bármely kereskedelmi forgalomban kapható következő generációs szekvenálási (NGS) vizsgálat igazolt tumorszöveteken vagy folyékony biopsziás mintákon
4. Negatív HER2-teszt (IHC 1+ vagy 2+ negatív FISH-val)

5. Előzetes terápia követelményei:

   1. Ösztrogénreceptor-pozitív (ER+) résztvevők: korábbi endokrin terápia CDK4/6 gátlóval és legalább 1 kemoterápia vagy antitest gyógyszer konjugátum metasztatikus környezetben
   2. Ösztrogénreceptor-negatív (ER-) résztvevők esetében: legalább 2 korábbi kemoterápia vagy antitest-gyógyszer-konjugátum kapott metasztatikus környezetben

6. A központi idegrendszeri (CNS) érintett résztvevők, beleértve a leptomeningeális karcinomatózist, amely stabil (akár tünetmentes, akár korábban kezelt és kontrollált), az alábbiak szerint engedélyezett:

   1. A görcsrohamok profilaxisa megengedett nem enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerekkel (nem EIAED-kkel).
   2. Kortikoszteroid kezelés ≤10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű stabil vagy csökkenő dózissal, ha szükséges, a taletrektinib első adagját megelőző 7 napon belül.
   3. A helyi terápiát, beleértve, de nem kizárólagosan a teljes agy besugárzását vagy a gamma késsel végzett besugárzást, legalább 14 nappal a beiratkozás előtt be kell fejezni, és a résztvevőnek klinikailag stabilnak kell lennie (pl. nem kap kortikoszteroidokat vagy görcsoldó kezelést) 7 nappal a taletrectinib első adagja előtt (a résztvevők számára). neurológiai tünetekkel vagy központi idegrendszeri metasztázis okozta jelekkel a szűréskor).
7. A vizsgáló által értékelt RECIST 1.1-enként legalább 1 mérhető elváltozás.
8. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye: 0-2
9. Résztvevő, akinek a várható élettartama ≥12 hét a vizsgáló megítélése alapján.

10. Megfelelő szervfunkcióval rendelkező résztvevő, amely megfelel a következő kritériumoknak:

    1. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT): ≤3,0 × normál felső határ (ULN) (vagy ≤5,0 × ULN, egyidejű májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében)
    2. Szérum összbilirubin: ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 × ULN Gilbert-szindrómában szenvedőknél, vagy ha a májműködési rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat miatt)
    3. Abszolút neutrofilszám: ≥1000/μL
    4. Thrombocytaszám: ≥100 000/μL
    5. Hemoglobin: ≥9,0 g/dl
    6. A becsült kreatinin-clearance (CrCl) ≥45 ml/perc, az intézmény szabványos módszerével számítva (pl. Cockcroft – Gault egyenlet)

11. Férfiak és/vagy nőstények, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

    1. Férfiak esetében (függetlenül a műtéti sterilizációtól [vazektómia]): vállalják, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálati beavatkozási időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, vagy beleegyeznek a teljes absztinenciába.
    2. Nőstények, akiknek a szűrés előtt legalább 1 évig nem volt menstruációja, vagy igazoltan műtétileg sterilizáltak. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába, vagy bele kell egyezniük a szexuális közösüléstől való teljes tartózkodásba a tájékozott beleegyezés óta a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 45 napig.

12. Minden fogamzóképes nő esetében negatív terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A nem fogamzóképes női résztvevőknek az alábbi kritériumok közül legalább egynek meg kell felelniük:

    1. Elért posztmenopauzális állapot, a következőképpen definiálva: a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapra történő megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül; állapotát szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szinttel igazolhatjuk, amely megerősíti a posztmenopauzális állapotot.
    2. Dokumentált méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át.
    3. Orvosilag igazolt petefészek-elégtelensége van. Az összes többi női résztvevő (beleértve a petevezeték-lekötéssel rendelkező női résztvevőket is) fogamzóképes korúnak minősül.
13. A résztvevő hajlandó és képes írásos, tájékozott hozzájárulást adni.
14. A résztvevő hajlandó és képes betartani a tervezett tanulmányi viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat.
15. A résztvevő hajlandó és képes betartani a tanulmányi helyszín COVID-19 irányelveit.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés kis molekulájú rákellenes terápiával, beleértve más vizsgált szereket vagy citotoxikus szisztémás rákellenes terápiát a taletrektinib első adagja előtt 2 héten belül (vagy a vegyület 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb); Immunonkológiai (IO) kezelés, beleértve az immunkontroll-gátlókat is, a taletrektinib első adagja előtt 4 héten belül.

2. Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés ≤4 héttel a taletrektinib első adagja előtt.

   a) A vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezése nem minősül nagy műtétnek. Egyéb kisebb sebészeti eljárások, mint például a katéter behelyezése vagy a minimálisan invazív biopszia megengedettek.

3. Radioterápia a vizsgálati kezelés előtt 14 napon belül. A sztereotaktikus sugársebészet (SRS), a sztereotaktikus sugárterápia (SRT), valamint a mellkason és az agyon kívüli palliatív besugárzás megengedett, de a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héttel be kell fejezni.
4. Más elsődleges rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot vagy méhnyakrákot in situ; véglegesen kezelt, nem metasztatikus prosztatarák; vagy más elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők, akik véglegesen relapszusmentesek, és legalább 3 év telt el a másik elsődleges rosszindulatú daganat diagnosztizálása óta.
5. A korábbi kezelésből adódó nemkívánatos események ≤ CTCAE 1. fokozatig nem oldódtak meg, vagy nem tértek vissza a kiindulási értékre a taletrektinib első adagja idején, kivéve azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek a vizsgálók megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot a betegre nézve.
6. A daganat és/vagy rákos agyhártyagyulladás által okozott kezeletlen gerincvelő-kompresszióban szenvedő résztvevők.
7. Intersticiális fibrózis, intersticiális tüdőbetegség vagy gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivéve a klinikailag jelentéktelen vagy tünetmentes posztradiációs tüdőgyulladást).
8. Bármilyen gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely befolyásolhatja az orális gyógyszerek felszívódását.

9. Aktív és klinikailag jelentős bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés, beleértve a hepatitis B vírust (HBV), hepatitis C vírust (HCV), vagy súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2), ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegség.

   Vegye figyelembe, hogy a következők megengedettek:

   1. Hepatitis C (HCV) vagy HIV miatt kezelt résztvevők kimutatható vírusterhelés nélkül; legalább 1 hónappal a taletrectinib első adagja előtt.

      Megjegyzés: óvatosan kell eljárni az egyidejű HIV-ellenes szerek és CYP3A szubsztrátok gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásai esetén.

   2. Ismert hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedők:

   én. múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] hiányaként határozható meg);

   vagy

   ii. inaktív HBV-hordozó állapottal (HBsAg-pozitívként definiálva, normál ALT-vel és HBV DNS-vel <2000 NE/mL vagy <10000 kópia/ml).

   Megjegyzés: Kérjük, vegye figyelembe, hogy az inaktív HBV-hordozó állapotban vagy a HBV-fertőzés megszűntével rendelkező résztvevőknél fennállhat a HBV reaktiválódásának veszélye, és fontolóra kell venni az anti-HBV profilaxist.

10. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek a talectrectinib első adagját megelőző 3 hónapon belül: myocardialis infarktus, súlyos/instabil angina, coronaria/perifériás endovaszkuláris kezelés, szívelégtelenség vagy cerebrovaszkuláris rendellenesség, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot.
11. Folyamatos szívritmuszavarok ≥ CTCAE 2. fokozatú, kontrollálatlan pitvarfibrilláció bármilyen fokozatban vagy QT-intervallum a Fredericia-képlettel korrigált pulzusszámmal (QTcF) >470 milliszekundum, vagy tüneti bradycardia <45 ütés percenként; a beteg családjában vagy kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
12. Terhesség vagy szoptatás/szoptatás.
13. Olyan élelmiszerek vagy gyógyszerek, amelyek ismerten erős citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) inhibitorok vagy induktorok vagy P-glikoprotein inhibitorok vagy induktorok a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül és a kezelés alatt.
14. Potenciális QT-intervallum-megnyúló hatású szerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 14 napon belül és a kezelés alatt.
15. Más súlyos egészségügyi vagy mentális betegségben szenvedő résztvevők, akiknél a kockázatot a vizsgálatban való részvétel vagy a vizsgálati kezeléssel történő kezelés a vizsgáló véleménye szerint növeli.