Taletrectinib nel cancro lobulare invasivo (ILC) metastatico con mutazione CDH1 precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Anamnesi di diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma lobulare invasivo e diagnosi attuale di carcinoma mammario metastatico
3. Presenza di mutazione CDH1 confermata da qualsiasi test di sequenziamento di prossima generazione (NGS) disponibile in commercio su tessuto tumorale o campioni di biopsia liquida
4. Test HER2 negativo (IHC 1+ o 2+ con FISH negativo)

5. Requisiti della terapia precedente:

   1. Per i partecipanti positivi al recettore degli estrogeni (ER+): precedente terapia endocrina con un inibitore CDK4/6 e almeno 1 chemioterapia o coniugato di farmaci anticorpali nel contesto metastatico
   2. Per i partecipanti negativi al recettore degli estrogeni (ER-): almeno 2 linee precedenti di chemioterapia o coniugato di farmaci anticorpali ricevuti in contesto metastatico

6. I partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), inclusa la carcinomatosi leptomeningea, che è stabile (asintomatica o precedentemente trattata e controllata sono ammessi come segue:

   1. La profilassi delle convulsioni è consentita con farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED).
   2. Trattamento con corticosteroidi a una dose stabile o decrescente di ≤10 mg di prednisone o equivalente, se richiesto, entro 7 giorni prima della prima dose di taletrectinib.
   3. La terapia locale, incluso ma non limitato alla radioterapia dell'intero cervello o al trattamento con irradiazione con coltello gamma, deve essere completata almeno 14 giorni prima dell'arruolamento e il partecipante deve essere clinicamente stabile (ad esempio, senza corticosteroidi o trattamento anticonvulsivante) per 7 giorni prima della prima dose di taletrectinib (per i partecipanti con sintomi o segni neurologici dovuti a metastasi al sistema nervoso centrale allo screening).
7. Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore.
8. Performance Status del Gruppo di Oncologia della Cooperativa Orientale: 0-2
9. Partecipante con un'aspettativa di vita ≥12 settimane in base al giudizio dello sperimentatore.

10. Partecipante con una funzione d'organo adeguata che soddisfa i seguenti criteri:

    1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT): ≤3,0 × limite superiore della norma (ULN) (o ≤5,0 × ULN, per partecipanti con metastasi epatiche concomitanti)
    2. Bilirubina totale sierica: ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 × ULN per i partecipanti con sindrome di Gilbert o se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a tumori maligni sottostanti)
    3. Conta assoluta dei neutrofili: ≥ 1.000/μL
    4. Conta piastrinica: ≥100.000/μL
    5. Emoglobina: ≥9,0 g/dl
    6. Clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥ 45 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituto (ad es. Cockcroft - Equazione di Gault)

11. Maschi e/o femmine che soddisfano uno dei seguenti criteri:

    1. Per i maschi (indipendentemente dalla sterilizzazione chirurgica [vasectomia]): accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale o accettare l'astinenza completa.
    2. Donne senza mestruazioni da almeno 1 anno prima dello screening o documentate per essere sterilizzate chirurgicamente. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o accettare la completa astinenza dai rapporti sessuali dal consenso informato fino a 45 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

12. Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Le partecipanti di sesso femminile in età non fertile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

    1. Raggiunto stato postmenopausale, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza alcuna causa patologica o fisiologica alternativa; lo stato può essere confermato con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale.
    2. Hanno subito un'isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale.
    3. Avere un'insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutte le altre partecipanti di sesso femminile (comprese le partecipanti con legatura delle tube) sono considerate potenzialmente fertili.
13. Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
14. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
15. Il partecipante è disposto e in grado di rispettare le politiche COVID-19 del sito di studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con terapia antitumorale a piccole molecole comprendente altri agenti sperimentali o terapia antitumorale sistemica citotossica entro 2 settimane (o 5 emivite del composto, a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di taletrectinib; Trattamento con immuno-oncologia (IO) comprendente inibitori del checkpoint immunitario entro 4 settimane prima della prima dose di taletrectinib.

2. Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa ≤4 settimane prima della prima dose di taletrectinib.

   a) Il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare non è considerato un intervento chirurgico maggiore. Sono consentite altre procedure chirurgiche minori, come il posizionamento di un catetere o una biopsia minimamente invasiva.

3. Radioterapia entro 14 giorni prima del trattamento in studio. La radiochirurgia stereotassica (SRS), la radioterapia stereotassica (SRT) e le radiazioni palliative al di fuori del torace e del cervello sono consentite ma devono essere completate 1 settimana prima di iniziare il trattamento in studio.
4. - A cui è stato diagnosticato un altro tumore maligno primario, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro della cervice in situ adeguatamente trattato; cancro della prostata non metastatico trattato in modo definitivo; o partecipanti con un altro tumore maligno primario che sono definitivamente liberi da recidiva con almeno 3 anni trascorsi dalla diagnosi dell'altro tumore maligno primario.
5. Gli eventi avversi dovuti alla terapia precedente non sono stati risolti a un grado ≤ 1 CTCAE o non sono tornati ai valori basali al momento della prima dose di taletrectinib, ad eccezione degli eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente in base al giudizio degli sperimentatori.
6. Partecipanti con compressione del midollo spinale non trattata causata da tumore e/o meningite cancerosa.
7. Anamnesi o evidenza di fibrosi interstiziale, malattia polmonare interstiziale o polmonite indotta da farmaci (esclusa polmonite post-radiazione clinicamente insignificante o asintomatica).
8. Qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa influenzare l’assorbimento dei farmaci orali.

9. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, compreso il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) o la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), il virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) o acquisito malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza (AIDS).

   Tieni presente che sono consentiti:

   1. Partecipanti trattati per epatite C (HCV) o HIV senza carica virale rilevabile; per almeno 1 mese prima della prima dose di taletrectinib.

      Nota: cautela con le interazioni farmacologiche di agenti anti-HIV concomitanti e substrati del CYP3A.

   2. Partecipanti con infezioni note da epatite B (HBV):

   io. con infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza dell'anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] e assenza dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]);

   O

   ii. con stato di portatore di HBV inattivo (definito come HBsAg-positivo, con ALT normale e HBV DNA <2.000 UI/ml o <10.000 copie/ml).

   Nota: si prega di considerare che per i partecipanti in stato di portatore di HBV inattivo o con un'infezione da HBV risolta, potrebbe esserci il rischio di riattivazione dell'HBV e dovrebbe essere presa in considerazione la profilassi anti-HBV.

10. Malattie cardiovascolari clinicamente significative nei 3 mesi precedenti la prima dose di talectrectinib: infarto del miocardio, angina grave/instabile, trattamento endovascolare coronarico/periferico, insufficienza cardiaca o disturbo cerebrovascolare compreso attacco ischemico transitorio.
11. Aritmie cardiache in corso di grado ≥ 2 CTCAE, fibrillazione atriale non controllata di qualsiasi grado o intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fredericia (QTcF) >470 millisecondi o bradicardia sintomatica <45 battiti al minuto; il paziente ha una storia familiare o medica di sindrome del QT lungo.
12. Gravidanza o allattamento/allattamento al seno.
13. Uso di alimenti o farmaci noti come potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) o inibitori o induttori della glicoproteina P entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento.
14. Somministrazione di agenti con potenziale effetto di prolungamento dell'intervallo QT entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento.
15. Partecipanti con altre gravi malattie mediche o mentali in cui il rischio è aumentato dalla partecipazione allo studio o dal trattamento con il trattamento in studio secondo il parere dello sperimentatore.