Taletrectinib bei vorbehandeltem metastasiertem CDH1-mutiertem invasiven lobulären Krebs (ILC)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Vorgeschichte einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines invasiven lobulären Karzinoms und aktuelle Diagnose eines metastasierten Brustkrebses
3. Vorhandensein einer CDH1-Mutation, bestätigt durch kommerziell erhältliche Next-Generation-Sequencing-Tests (NGS) an Tumorgewebe oder Flüssigbiopsieproben
4. Negativer HER2-Test (IHC 1+ oder 2+ mit negativem FISH)

5. Voraussetzungen für eine vorherige Therapie:

   1. Für Östrogenrezeptor-positive (ER+) Teilnehmer: vorherige endokrine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor und mindestens 1 Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat im metastasierten Zustand
   2. Für Östrogenrezeptor-negative (ER-) Teilnehmer: mindestens 2 vorherige Chemotherapielinien oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das im metastasierten Umfeld erhalten wurde

6. Teilnehmer mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Karzinomatose, die stabil ist (entweder asymptomatisch oder zuvor behandelt und kontrolliert), sind wie folgt zugelassen:

   1. Eine Anfallsprophylaxe ist mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika (Nicht-EIAEDs) zulässig.
   2. Behandlung mit Kortikosteroiden in einer stabilen oder abnehmenden Dosis von ≤ 10 mg Prednison oder einem Äquivalent, falls erforderlich, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Taltrectinib-Dosis.
   3. Eine lokale Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ganzhirnbestrahlung oder Gammamesserbestrahlung muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen sein und der Teilnehmer muss 7 Tage lang klinisch stabil sein (z. B. keine Kortikosteroide oder antikonvulsive Behandlung) vor der ersten Dosis Taletrectinib (für Teilnehmer). mit neurologischen Symptomen oder Anzeichen aufgrund einer ZNS-Metastasierung beim Screening).
7. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1, beurteilt durch den Prüfer.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group: 0-2
9. Teilnehmer mit einer Lebenserwartung von ≥12 Wochen, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes.

10. Teilnehmer mit ausreichender Organfunktion, der die folgenden Kriterien erfüllt:

    1. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT): ≤3,0 × obere Normgrenze (ULN) (oder ≤5,0 × ULN, für Teilnehmer mit gleichzeitigen Lebermetastasen)
    2. Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom oder wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende bösartige Erkrankung zurückzuführen sind)
    3. Absolute Neutrophilenzahl: ≥1.000/μL
    4. Thrombozytenzahl: ≥100.000/μL
    5. Hämoglobin: ≥9,0 g/dl
    6. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥45 ml/min, berechnet unter Verwendung der für die Einrichtung üblichen Methode (z. B. Cockcroft-Gault-Gleichung)

11. Männer und/oder Frauen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Für Männer (unabhängig von einer chirurgischen Sterilisation [Vasektomie]): stimmen Sie der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während des Studieninterventionszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu oder stimmen Sie einer vollständigen Abstinenz zu.
    2. Frauen ohne Menstruation seit mindestens einem Jahr vor dem Screening oder nachweislich chirurgisch sterilisiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen oder einer völligen Abstinenz vom Geschlechtsverkehr seit der Einverständniserklärung bis 45 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zustimmen.

12. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Teilnehmer im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regulären Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; Der Status kann durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bestätigt werden, der den postmenopausalen Zustand bestätigt.
    2. Sie haben sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen.
    3. Sie haben ein medizinisch bestätigtes Eierstockversagen. Alle anderen weiblichen Teilnehmer (einschließlich weiblicher Teilnehmer mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.
13. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, die im Rahmen der Studie geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
15. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, die COVID-19-Richtlinien des Studienzentrums einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einer niedermolekularen Krebstherapie, einschließlich anderer Prüfpräparate, oder einer zytotoxischen systemischen Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Taltrectinib-Dosis; Behandlung mit Immunonkologie (IO) einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Taltrectinib-Dosis.

2. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor der ersten Taltrectinib-Dosis.

   a) Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff. Andere kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters oder eine minimalinvasive Biopsie sind zulässig.

3. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung. Stereotaktische Radiochirurgie (SRS), stereotaktische Strahlentherapie (SRT) und palliative Bestrahlung außerhalb der Brust und des Gehirns sind zulässig, müssen jedoch 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
4. Bei Ihnen wurde eine andere primäre bösartige Erkrankung diagnostiziert, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ; definitiv behandelter nicht metastasierter Prostatakrebs; oder Teilnehmer mit einem anderen primären Malignom, die definitiv rückfallfrei sind und seit der Diagnose des anderen primären Malignoms mindestens 3 Jahre vergangen sind.
5. Unerwünschte Ereignisse aufgrund einer vorherigen Therapie sind zum Zeitpunkt der ersten Taltrectinib-Dosis nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 abgeklungen oder haben den Ausgangswert nicht wieder erreicht, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen, die nach Einschätzung der Prüfärzte kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
6. Teilnehmer mit unbehandelter Rückenmarkskompression aufgrund eines Tumors und/oder einer krebsartigen Meningitis.
7. Anamnese oder Anzeichen einer interstitiellen Fibrose, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer medikamenteninduzierten Pneumonitis (ausgenommen klinisch unbedeutende oder asymptomatische Pneumonitis nach Bestrahlung).
8. Alle Magen-Darm-Störungen, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen können.

9. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, pilzliche oder virale Infektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworben Krankheit, die mit dem Immunschwächesyndrom (AIDS) in Zusammenhang steht.

   Beachten Sie, dass Folgendes zulässig ist:

   1. Teilnehmer, die wegen Hepatitis C (HCV) oder HIV ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden; für mindestens 1 Monat vor der ersten Taltrectinib-Dosis.

      Hinweis: Vorsicht bei Arzneimittelwechselwirkungen von gleichzeitig eingenommenen Anti-HIV-Wirkstoffen und CYP3A-Substraten.

   2. Teilnehmer mit bekannten Hepatitis B (HBV)-Infektionen:

   ich. mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [HBcAb] und das Fehlen eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg]);

   oder

   ii. mit inaktivem HBV-Trägerzustand (definiert als HBsAg-positiv, mit normaler ALT und HBV-DNA <2.000 IE/ml oder <10.000 Kopien/ml).

   Hinweis: Bitte beachten Sie, dass bei Teilnehmern mit einem inaktiven HBV-Trägerzustand oder mit einer ausgeheilten HBV-Infektion das Risiko einer HBV-Reaktivierung bestehen kann und eine Anti-HBV-Prophylaxe in Betracht gezogen werden sollte.

10. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Talectrectinib-Dosis: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere endovaskuläre Behandlung, Herzinsuffizienz oder zerebrovaskuläre Störung einschließlich transitorischer ischämischer Attacke.
11. Anhaltende Herzrhythmusstörungen ≥ CTCAE Grad 2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz nach Fredericias Formel (QTcF) > 470 Millisekunden, oder symptomatische Bradykardie < 45 Schläge pro Minute; Der Patient hat in der Familie oder in der Krankengeschichte ein langes QT-Syndrom.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit/Stillzeit.
13. Verwendung von Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen wirksame Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) oder P-Glykoprotein-Inhibitoren oder Induktoren sind, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Behandlung.
14. Verabreichung von Wirkstoffen mit potenzieller QT-Intervall-verlängernder Wirkung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Behandlung.
15. Teilnehmer mit anderen schweren medizinischen oder psychischen Erkrankungen, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko durch die Teilnahme an der Studie oder die Behandlung mit Studienmedikamenten erhöht ist.