Taletrektinibi aiemmin hoidetussa metastaattisessa CDH1-mutatoidussa invasiivisessa lobulaarisessa syövässä (ILC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi invasiivinen lobulaarinen karsinooma ja nykyinen metastaattisen rintasyövän diagnoosi
3. CDH1-mutaation olemassaolo, mikä on vahvistettu kaupallisesti saatavilla olevilla seuraavan sukupolven sekvensointitesteillä (NGS) kasvainkudoksella tai nestemäisillä biopsianäytteillä
4. Negatiivinen HER2-testi (IHC 1+ tai 2+ negatiivisella FISH:lla)

5. Aikaisemman hoidon vaatimukset:

   1. Estrogeenireseptoripositiiviset (ER+) osallistujat: aiempi endokriininen hoito CDK4/6-estäjillä ja vähintään 1 kemoterapia- tai vasta-ainekonjugaatti metastaattisissa olosuhteissa
   2. Estrogeenireseptorinegatiiviset (ER-) osallistujat: vähintään 2 aiempaa kemoterapiasarjaa tai vasta-ainekonjugaattia, jotka on saatu metastaattisissa olosuhteissa

6. Osallistujat, joilla on keskushermoston (CNS) vaikutus, mukaan lukien leptomeningeaalinen karsinomatoosi, joka on vakaa (joko oireeton tai aiemmin hoidettu ja hallinnassa), sallitaan seuraavasti:

   1. Kohtausten ehkäisy on sallittu ei-entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä (ei-EIAED).
   2. Kortikosteroidihoito vakaalla tai alenevalla annoksella ≤10 mg prednisonia tai vastaavaa tarvittaessa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä taletrektinibiannosta.
   3. Paikallinen hoito, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, koko aivojen säteilytys tai gammaveitsen säteilyhoito on saatava päätökseen vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista, ja osallistujan on oltava kliinisesti vakaa (esim. ei kortikosteroideja tai antikonvulsanttihoitoa) 7 päivää ennen ensimmäistä taletrektinibi-annosta (osallistujille) joilla on neurologisia oireita tai merkkejä keskushermoston etäpesäkkeistä seulonnassa).
7. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio tutkijan arvioimaa RECIST 1.1:tä kohden.
8. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskyky: 0-2
9. Osallistuja, jonka elinajanodote on ≥12 viikkoa tutkijan arvion perusteella.

10. Osallistuja, jolla on riittävä elintoiminto, joka täyttää seuraavat kriteerit:

    1. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤3,0 × normaalin yläraja (ULN) (tai ≤5,0 × ULN, osallistujille, joilla on samanaikaisia ​​maksametastaaseja)
    2. Seerumin kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 × ULN osallistujille, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai jos maksan toimintahäiriöt johtuvat taustalla olevasta pahanlaatuisuudesta)
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥1000/μL
    4. Verihiutalemäärä: ≥100 000/μl
    5. Hemoglobiini: ≥9,0 g/dl
    6. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥45 ml/min laskettuna käyttämällä laitoksen menetelmästandardia (esim. Cockcroft - Gault-yhtälö)

11. Miehet ja/tai naiset, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

    1. Miehet (kirurgisesta sterilisaatiosta [vasektomiasta] riippumatta): suostuvat käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen interventiojakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostumaan täydelliseen pidättymiseen.
    2. Naiset, joilla ei ole kuukautisia vähintään vuoden ajan ennen seulontaa tai jotka on dokumentoitu kirurgisesti steriloitavaksi. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tai suostuttava täydelliseen pidättäytymiseen sukupuoliyhteydestä tietoisen suostumuksen jälkeen 45 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

12. Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee saada negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naispuolisten osallistujien, jotka eivät ole raskaana, on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

    1. Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajaksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä; tila voidaan vahvistaa seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasolla, joka vahvistaa postmenopausaalisen tilan.
    2. Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto.
    3. Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta. Kaikki muut naispuoliset osallistujat (mukaan lukien naispuoliset osallistujat, joilla on munanjohtimien sidonta) katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
13. Osallistuja on halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
14. Osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan opintojaksoja, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.
15. Osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussivuston COVID-19-käytäntöjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito pienimolekyylisellä syöpähoidolla, mukaan lukien muut tutkittavat aineet tai sytotoksinen systeeminen syöpähoito 2 viikon sisällä (tai 5 yhdisteen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä taletrektinibiannosta; Hoito immuno-onkologialla (IO), mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä taletrektinibi-annosta.

2. Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma ≤ 4 viikkoa ennen ensimmäistä taletrektinibiannosta.

   a) Verisuonitukilaitteen sijoittamista ei pidetä suurena leikkauksena. Muut pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen tai minimaalisesti invasiivinen biopsia, ovat sallittuja.

3. Sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa. Stereotaktinen radiokirurgia (SRS), stereotaktinen sädehoito (SRT) ja palliatiivinen säteily rinnan ja aivojen ulkopuolella ovat sallittuja, mutta ne on suoritettava 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista.
4. Sinulla on diagnosoitu jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan syöpä in situ; lopullisesti hoidettu ei-metastaattinen eturauhassyöpä; tai osallistujat, joilla on jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus ja jotka ovat lopullisesti ilman uusiutumista, ja toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosista on kulunut vähintään 3 vuotta.
5. Aiemmasta hoidosta johtuvia haittavaikutuksia ei ole ratkaistu ≤ CTCAE-asteelle 1 tai ne eivät ole palanneet lähtötasolle ensimmäisen taletrektinibiannoksen aikaan lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijoiden arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
6. Osallistujat, joilla on hoitamaton selkäytimen kompressio, jonka aiheuttaa kasvain ja/tai syöpä aivokalvontulehdus.
7. Interstitiaalinen fibroosi, interstitiaalinen keuhkosairaus tai lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus (pois lukien kliinisesti merkityksetön tai oireeton säteilyn jälkeinen keuhkokuume).
8. Kaikki ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka voivat vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen.

9. Aktiivinen ja kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, mukaan lukien hepatiitti B-virus (HBV), hepatiitti C-virus (HCV) tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvä sairaus.

   Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja:

   1. Osallistujat, joita hoidettiin hepatiitti C:n (HCV) tai HIV:n vuoksi ilman havaittavaa viruskuormaa; vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä taletrektinibi-annosta.

      Huomautus: varovaisuutta on noudatettava samanaikaisten HIV-lääkkeiden ja CYP3A-substraattien lääkkeiden yhteisvaikutuksissa.

   2. Osallistujat, joilla on tunnettuja hepatiitti B (HBV) -infektioita:

   i. aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen [HBcAb] läsnäoloksi ja hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] puuttumiseksi);

   tai

   ii. joilla on inaktiivinen HBV-kantajatila (määritelty HBsAg-positiiviseksi, normaali ALT ja HBV DNA <2 000 IU/ml tai < 10 000 kopiota/ml).

   Huomaa: Ota huomioon, että osallistujat, joilla on inaktiivinen HBV-kantajatila tai joiden HBV-infektio on ratkennut, voi olla HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja anti-HBV-profylaksia tulee harkita.

10. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä talektinibiannosta: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerinen endovaskulaarinen hoito, sydämen vajaatoiminta tai aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus.
11. Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt ≥ CTCAE Grade 2, hallitsematon eteisvärinä, mikä tahansa aste tai QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Frederician kaavalla (QTcF) >470 millisekuntia tai oireinen bradykardia <45 lyöntiä minuutissa; potilaalla on suvussa tai sairaushistoriassa pitkä QT-oireyhtymä.
12. Raskaus tai imetys/imettäminen.
13. Sellaisten elintarvikkeiden tai lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan voimakkaita sytokromi P450 3A4/5:n (CYP3A4/5) estäjiä tai indusoijia tai P-glykoproteiinin estäjiä tai indusoijia, 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja hoidon aikana.
14. QT-aikaa pidentävän vaikutuksen omaavien aineiden antaminen 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja hoidon aikana.
15. Osallistujat, joilla on muita vakavia lääketieteellisiä tai mielenterveyssairauksia, joiden riskiä lisää tutkimukseen osallistuminen tai tutkijan mielestä hoito tutkimushoidolla.