Taletrektinib u dříve léčeného metastatického invazivního lobulárního karcinomu s mutací CDH1 (ILC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza invazivní lobulární karcinom v anamnéze a současná diagnóza metastatického karcinomu prsu
3. Přítomnost mutace CDH1 potvrzená jakýmkoli komerčně dostupným sekvenováním nové generace (NGS) na nádorové tkáni nebo vzorcích tekuté biopsie
4. Negativní HER2 testování (IHC 1+ nebo 2+ s negativní FISH)

5. Požadavky na předchozí terapii:

   1. Pro účastníky s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+): předchozí endokrinní léčba inhibitorem CDK4/6 a alespoň 1 konjugátem chemoterapie nebo konjugátem s protilátkou u metastatického onemocnění
   2. Pro účastníky s negativním estrogenním receptorem (ER-): alespoň 2 předchozí linie chemoterapie nebo konjugát protilátka-léčba přijatý v metastatickém onemocnění

6. Účastníci s postižením centrálního nervového systému (CNS), včetně leptomeningeální karcinomatózy, která je stabilní (buď asymptomatická, nebo dříve léčená a kontrolovaná, jsou povoleni takto:

   1. Profylaxe záchvatů je povolena antiepileptiky, která neindukují enzymy (non-EIAED).
   2. Léčba kortikosteroidy ve stabilní nebo klesající dávce ≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu, pokud je to nutné, během 7 dnů před první dávkou taletrectinibu.
   3. Lokální terapie včetně, ale bez omezení na ozařování celého mozku nebo ozařování gama nožem, musí být dokončena alespoň 14 dní před zařazením a účastník musí být klinicky stabilní (např. žádné kortikosteroidy nebo antikonvulzivní léčba) po dobu 7 dní před první dávkou taletrectinibu (pro účastníky s neurologickými příznaky nebo příznaky způsobenými metastázami do CNS při screeningu).
7. Alespoň 1 měřitelná léze na RECIST 1.1 hodnocená zkoušejícím.
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny: 0-2
9. Účastník s očekávanou délkou života ≥12 týdnů na základě úsudku zkoušejícího.

10. Účastník s odpovídající funkcí orgánů splňující následující kritéria:

    1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN) (nebo ≤ 5,0 × ULN, pro účastníky se souběžnými jaterními metastázami)
    2. Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 × ULN (≤ 3,0 × ULN pro účastníky s Gilbertovým syndromem nebo pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním)
    3. Absolutní počet neutrofilů: ≥1 000/μl
    4. Počet krevních destiček: ≥100 000/μL
    5. Hemoglobin: ≥9,0 g/dl
    6. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥45 ml/min, jak je vypočtena pomocí metody standardní pro danou instituci (např. Cockcroft – Gaultova rovnice)

11. Muži a/nebo ženy, kteří splňují některé z následujících kritérií:

    1. Pro muže (bez ohledu na chirurgickou sterilizaci [vazektomii]): souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během období intervence ve studii a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léku nebo souhlasit s úplnou abstinencí.
    2. Ženy bez menstruace po dobu alespoň 1 roku před screeningem nebo u žen, u kterých je prokázána chirurgická sterilizace. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce nebo souhlasit s úplnou abstinencí od pohlavního styku od informovaného souhlasu do 45 dnů po poslední dávce hodnoceného léku.

12. U všech žen ve fertilním věku musí být negativní těhotenský test získán do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Neplodné účastnice musí splňovat alespoň 1 z následujících kritérií:

    1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; stav může být potvrzen hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH), která potvrzuje postmenopauzální stav.
    2. Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii.
    3. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní účastnice (včetně účastnic s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.
13. Účastník je ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas.
14. Účastník je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
15. Účastník je ochoten a schopen dodržovat zásady COVID-19 studijního místa.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba protinádorovou terapií s malými molekulami včetně jiných zkoumaných látek nebo cytotoxickou systémovou protinádorovou terapií během 2 týdnů (nebo 5 poločasů sloučeniny, podle toho, co je kratší) před první dávkou taletrectinibu; Léčba imunoonkologií (IO) včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu během 4 týdnů před první dávkou taletrectinibu.

2. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 4 týdny před první dávkou taletrectinibu.

   a) Umístění zařízení pro cévní vstup se nepovažuje za velký chirurgický zákrok. Jiné drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katetru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.

3. Radioterapie do 14 dnů před studijní léčbou. Stereotaktická radiochirurgie (SRS), stereotaktická radiační terapie (SRT) a paliativní záření mimo hrudník a mozek jsou povoleny, ale musí být dokončeny 1 týden před zahájením studijní léčby.
4. byla diagnostikována jiná primární malignita kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže nebo rakoviny děložního čípku in situ; definitivně léčený nemetastatický karcinom prostaty; nebo účastníci s jiným primárním zhoubným nádorem, kteří jsou definitivně bez recidivy po uplynutí alespoň 3 let od diagnózy jiné primární malignity.
5. Nežádoucí příhody způsobené předchozí terapií nejsou vyřešeny do ≤ CTCAE stupně 1 nebo se nevrátily na výchozí hodnotu v době první dávky taletrectinibu s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejících nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
6. Účastníci s neléčenou kompresí míchy způsobenou nádorem a/nebo rakovinnou meningitidou.
7. Anamnéza nebo známky intersticiální fibrózy, intersticiálního plicního onemocnění nebo polékové pneumonitidy (s výjimkou klinicky nevýznamné nebo asymptomatické postradiační pneumonitidy).
8. Jakékoli gastrointestinální poruchy, které mohou ovlivnit absorpci perorálních léků.

9. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV) nebo těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2), známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo získaný onemocnění související se syndromem imunodeficience (AIDS).

   Upozorňujeme, že jsou povoleny následující:

   1. Účastníci léčení na hepatitidu C (HCV) nebo HIV bez detekovatelné virové zátěže; po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou taletrectinibu.

      Poznámka: opatrnost při lékových interakcích souběžně podávaných anti-HIV látek a substrátů CYP3A.

   2. Účastníci se známou infekcí hepatitidy B (HBV):

   i. s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]);

   nebo

   ii. s neaktivním stavem nosiče HBV (definovaným jako HBsAg-pozitivní, s normální ALT a HBV DNA <2 000 IU/ml nebo <10 000 kopií/ml).

   Poznámka: Vezměte prosím na vědomí, že u účastníků v neaktivním stavu přenašeče HBV nebo s vyřešenou infekcí HBV může existovat riziko reaktivace HBV a je třeba zvážit anti-HBV profylaxi.

10. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění během 3 měsíců před první dávkou talectrektinibu: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, koronární/periferní endovaskulární léčba, srdeční selhání nebo cerebrovaskulární porucha včetně tranzitorní ischemické ataky.
11. Probíhající srdeční dysrytmie ≥ CTCAE stupně 2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fredericiina vzorce (QTcF) >470 milisekund nebo symptomatická bradykardie <45 tepů za minutu; pacient má v rodinné nebo lékařské anamnéze syndrom dlouhého QT intervalu.
12. Těhotenství nebo kojení/kojení.
13. Užívání potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) nebo inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby a během léčby.
14. Podávání látek s potenciálním účinkem prodlužujícím QT interval během 14 dnů před první dávkou studijní léčby a během léčby.
15. Účastníci s jinými závažnými zdravotními nebo duševními chorobami, u kterých je riziko zvýšené účastí ve studii nebo léčbou studijní léčbou podle názoru zkoušejícího.