Evaluering af mulig sikkerhed og effekt af dapagliflozin i profylakse af doxorubicin-induceret kardiotoksicitet

Brystkræft er den mest almindelige kræftform hos kvinder og den første årsag til kræftdød blandt dem. I Egypten repræsenterer det 33 % af kvindelige kræfttilfælde, og mere end 22.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år. Dette forventes at stige eksponentielt i løbet af de næste år på grund af den voksende befolkning og ændringer i befolkningspyramiden.

Early Breast Cancer "Trialists" Collaborative Group (EBCTCG) rapporterede, at inklusion af antracykliner som doxorubicin i behandlingen af ​​brystkræft forbedrede den absolutte overlevelse med ca. 3 % efter 5 år og 4 % efter 10 år. Derfor forbliver antracykliner hjørnestenen i behandlingen af ​​brystkræftpatienter.

På trods af dets effektivitet er doxorubicin forbundet med kumulativ, dosisafhængig og potentiel kardiotoksicitet.

Selvom hovedmekanismen for doxorubicin-induceret kardiotoksicitet ikke er fuldt ud kendt, er der flere mekanismer foreslået for hjerteskade, herunder oxidativt stress, frie radikaler og apoptose, der er mest rapporteret. Andre mekanismer er også involveret, såsom nedsat mitokondriel funktion, forstyrrelse i jernregulerende protein, forstyrrelse af Ca2+ homeostase, autofagi og frigivelse af nitrogenoxid og inflammatoriske mediatorer.

Dapagliflozin (DAPA), en natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmer, er en klasse af glukosesænkende midler og bruges til at behandle patienter med type 2 diabetes. Udover at reducere glukosereabsorptionen har DAPA vist beskyttende virkninger på hjerte-kar-sygdomme. De kardiobeskyttende virkninger af DAPA er blevet påvist hos patienter med diabetisk kardiomyopati, hjertesvigt (HF) med bevaret ejektionsfraktion (EF) og HF med reduceret EF. SGLT2-hæmmere udøver deres kardiobeskyttende effekt ved at øge energimetabolisme, mitokondriel biogenese, autofagi og ketonlegemer, mens de mindsker endoplasmatisk retikulum (ER) stress, ferroptose, oxidativ stress og inflammation.

I et nyligt dyrestudie beskyttede DAPA mod doxorubicin-induceret kardiotoksicitet ved at reducere ER-stress, som det fremgår af den nedsatte ekspression af de ER-relaterede proteiner, herunder glucose-reguleret protein 78, proteinkinase R-lignende endoplasmatisk reticulum kinase og transkriptionsfaktor 4.

Doxorubicin-administration har vist sig at øge HF-hyppigheden, HF-indlæggelser og udviklingen af ​​kardiomyopati, som er defineret ved et fald i venstre ventrikels ejektionsfraktion, og disse resultater blev svækket af SGLT2-hæmmere.

Det er kendt, at doxorubicin øger det cirkulerende niveau af N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) og hjerte-troponin T (cTnT), som DAPA reducerede signifikant i en nylig dyreundersøgelse.