Valutazione della possibile sicurezza ed efficacia di dapagliflozin nella profilassi della cardiotossicità indotta dalla doxorubicina

Il cancro al seno è il tipo di cancro più comune nelle donne e la prima causa di morte per cancro tra loro. In Egitto rappresenta il 33% dei casi di cancro nelle donne e ogni anno vengono diagnosticati oltre 22.000 nuovi casi. Si prevede che tale cifra aumenterà in modo esponenziale nei prossimi anni, dato l’aumento della popolazione e i cambiamenti nella piramide della popolazione.

L'Early Breast Cancer "Trialists" Collaborative Group (EBCTCG) ha riferito che l'inclusione delle antracicline come doxorubicina nella gestione del cancro al seno ha migliorato la sopravvivenza assoluta di circa il 3% a 5 anni e del 4% a 10 anni. Pertanto, le antracicline rimangono la pietra angolare del trattamento per i pazienti affetti da cancro al seno.

Nonostante la sua efficacia, la doxorubicina è associata a cardiotossicità cumulativa, dose-dipendente e potenziale.

Sebbene il meccanismo principale della cardiotossicità indotta dalla doxorubicina non sia stato completamente noto, esistono diversi meccanismi proposti per il danno cardiaco, tra cui lo stress ossidativo, la generazione di radicali liberi e l’apoptosi, quelli più ampiamente segnalati. Sono coinvolti anche altri meccanismi come la compromissione della funzione mitocondriale, la perturbazione della proteina regolatrice del ferro, l’interruzione dell’omeostasi del Ca2+, l’autofagia e il rilascio di ossido nitrico e mediatori infiammatori.

Dapagliflozin (DAPA), un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), è una classe di agenti ipoglicemizzanti ed è usato per trattare pazienti con diabete di tipo 2. Oltre a ridurre il riassorbimento del glucosio, il DAPA ha mostrato effetti protettivi sulle malattie cardiovascolari. Gli effetti cardioprotettivi del DAPA sono stati dimostrati in pazienti con cardiomiopatia diabetica, insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione (FE) conservata e HF con frazione di eiezione ridotta. Gli inibitori SGLT2 esercitano il loro effetto cardioprotettivo aumentando il metabolismo energetico, la biogenesi mitocondriale, l'autofagia e i corpi chetonici, diminuendo allo stesso tempo lo stress del reticolo endoplasmatico (ER), la ferroptosi, lo stress ossidativo e l'infiammazione.

In un recente studio sugli animali, DAPA ha protetto contro la cardiotossicità indotta dalla doxorubicina riducendo lo stress ER, come evidenziato dalla ridotta espressione delle proteine ​​correlate al ER tra cui la proteina 78 regolata dal glucosio, la chinasi del reticolo endoplasmatico simile alla proteina chinasi R e il fattore di trascrizione 4.

È stato dimostrato che la somministrazione di doxorubicina aumenta l’incidenza di scompenso cardiaco, i ricoveri per scompenso cardiaco e lo sviluppo di cardiomiopatia definita da una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e questi risultati sono stati attenuati dagli inibitori SGLT2.

È noto che la doxorubicina aumenta il livello circolante del peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale (NT-pro-BNP) e della troponina T cardiaca (cTnT), che il DAPA ha ridotto significativamente in un recente studio sugli animali.