Utvärdering av möjlig säkerhet och effekt av Dapagliflozin vid profylax av doxorubicin-inducerad kardiotoxicitet

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor och den första orsaken till cancerdöd bland dem. I Egypten representerar det 33 % av kvinnliga cancerfall och mer än 22 000 nya fall diagnostiseras varje år. Detta förväntas öka exponentiellt under de kommande åren med tanke på den växande befolkningen och förändringar i befolkningspyramiden.

The Early Breast Cancer "Trialists" Collaborative Group (EBCTCG) rapporterade att inkluderingen av antracykliner som doxorubicin i behandlingen av bröstcancer förbättrade den absoluta överlevnaden med cirka 3 % efter 5 år och 4 % efter 10 år. Därför förblir antracykliner hörnstenen i behandlingen för bröstcancerpatienter.

Trots sin effektivitet är doxorubicin associerad med kumulativ, dosberoende och potentiell kardiotoxicitet.

Även om huvudmekanismen för doxorubicin-inducerad kardiotoxicitet inte har varit helt känd, finns det flera föreslagna mekanismer för hjärtskada inklusive oxidativ stress, generering av fria radikaler och apoptos som rapporteras mest. Andra mekanismer är också involverade såsom försämrad mitokondriell funktion, störning i järnreglerande protein, störning av Ca2+ homeostas, autofagi och frisättning av kväveoxid och inflammatoriska mediatorer.

Dapagliflozin (DAPA), en natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2) hämmare, är en klass av glukossänkande medel och används för att behandla patienter med typ 2 diabetes. Förutom att minska glukosreabsorptionen har DAPA visat skyddande effekter på hjärt-kärlsjukdomar. De hjärtskyddande effekterna av DAPA har visats hos patienter med diabetisk kardiomyopati, hjärtsvikt (HF) med konserverad ejektionsfraktion (EF) och HF med reducerad EF. SGLT2-hämmare utövar sin kardioprotektiva effekt genom att öka energimetabolismen, mitokondriell biogenes, autofagi och ketonkroppar samtidigt som de minskar endoplasmatisk retikulum (ER) stress, ferroptos, oxidativ stress och inflammation.

I en nyligen genomförd djurstudie skyddade DAPA mot doxorubicin-inducerad kardiotoxicitet genom att minska ER-stress, vilket framgår av det minskade uttrycket av de ER-relaterade proteinerna inklusive glukosreglerat protein 78, proteinkinas R-liknande endoplasmatiskt retikulumkinas och transkriptionsfaktor 4.

Doxorubicinadministrering har visat sig öka HF-incidensen, HF-inläggningar och utvecklingen av kardiomyopati som definieras av en minskning av vänsterkammars ejektionsfraktion och dessa resultat försvagades av SGLT2-hämmare.

Det är känt att doxorubicin ökar den cirkulerande nivån av N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) och hjärt-troponin T (cTnT) som DAPA minskade signifikant i en nyligen genomförd djurstudie.