Evaluación de la posible seguridad y eficacia de dapagliflozina en la profilaxis de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en las mujeres y la primera causa de muerte por cáncer entre ellas. En Egipto, representa el 33% de los casos de cáncer femenino y cada año se diagnostican más de 22.000 nuevos casos. Se espera que esta cifra aumente exponencialmente en los próximos años dado el aumento de la población y los cambios en la pirámide demográfica.

El Grupo Colaborativo de "Ensayos" de Cáncer de Mama Temprano (EBCTCG) informó que la inclusión de antraciclinas como doxorrubicina en el tratamiento del cáncer de mama mejoró la supervivencia absoluta en aproximadamente un 3% a los 5 años y un 4% a los 10 años. Por tanto, las antraciclinas siguen siendo la piedra angular del tratamiento de los pacientes con cáncer de mama.

A pesar de su eficacia, la doxorrubicina se asocia con cardiotoxicidad acumulativa, dependiente de la dosis y potencial.

Aunque el mecanismo principal de la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina no se conoce completamente, existen varios mecanismos propuestos para la lesión cardíaca, incluidos el estrés oxidativo, la generación de radicales libres y la apoptosis, que son los más ampliamente informados. También están implicados otros mecanismos, como la función mitocondrial alterada, la perturbación de la proteína reguladora del hierro, la alteración de la homeostasis del Ca2+, la autofagia y la liberación de óxido nítrico y mediadores inflamatorios.

La dapagliflozina (DAPA), un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), es una clase de agentes hipoglucemiantes y se utiliza para tratar a pacientes con diabetes tipo 2. Además de reducir la reabsorción de glucosa, DAPA ha demostrado efectos protectores sobre las enfermedades cardiovasculares. Los efectos cardioprotectores de DAPA se han demostrado en pacientes con miocardiopatía diabética, insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección (FE) conservada e IC con FE reducida. Los inhibidores de SGLT2 ejercen su efecto cardioprotector al aumentar el metabolismo energético, la biogénesis mitocondrial, la autofagia y los cuerpos cetónicos, al tiempo que disminuyen el estrés del retículo endoplásmico (RE), la ferroptosis, el estrés oxidativo y la inflamación.

En un estudio reciente en animales, DAPA protegió contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina al reducir el estrés del ER, como lo demuestra la disminución de la expresión de las proteínas relacionadas con el ER, incluida la proteína 78 regulada por glucosa, la proteína quinasa del retículo endoplásmico tipo R y el factor de transcripción 4.

Se ha demostrado que la administración de doxorrubicina aumenta la incidencia de insuficiencia cardíaca, los ingresos por insuficiencia cardíaca y el desarrollo de miocardiopatía, que se define por una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y estos resultados fueron atenuados por los inhibidores de SGLT2.

Se sabe que la doxorrubicina aumenta el nivel circulante del péptido natriurético pro-tipo B N-terminal (NT-pro-BNP) y la troponina T cardíaca (cTnT), que DAPA redujo significativamente en un estudio reciente en animales.