Bewertung der möglichen Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin bei der Prophylaxe der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen und die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. In Ägypten sind 33 % aller Krebserkrankungen bei Frauen auf Krebs zurückzuführen, und jedes Jahr werden mehr als 22.000 neue Fälle diagnostiziert. Angesichts der wachsenden Bevölkerung und der Veränderungen in der Bevölkerungspyramide wird erwartet, dass dieser Wert in den nächsten Jahren exponentiell ansteigt.

Die Early Breast Cancer „Trialists“ Collaborative Group (EBCTCG) berichtete, dass die Einbeziehung von Anthracyclinen wie Doxorubicin in die Behandlung von Brustkrebs das absolute Überleben um etwa 3 % nach 5 Jahren und 4 % nach 10 Jahren verbesserte. Daher bleiben Anthrazykline der Eckpfeiler der Behandlung von Brustkrebspatientinnen.

Trotz seiner Wirksamkeit ist Doxorubicin mit einer kumulativen, dosisabhängigen und potenziellen Kardiotoxizität verbunden.

Obwohl der Hauptmechanismus der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität nicht vollständig bekannt ist, werden mehrere Mechanismen für Herzschäden vorgeschlagen, darunter oxidativer Stress, Bildung freier Radikale und Apoptose, über die am häufigsten berichtet wird. Es spielen auch andere Mechanismen eine Rolle, wie z. B. eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion, eine Störung des Eisenregulierungsproteins, eine Störung der Ca2+-Homöostase, Autophagie und die Freisetzung von Stickoxid und Entzündungsmediatoren.

Dapagliflozin (DAPA), ein Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmer, gehört zu einer Klasse von blutzuckersenkenden Wirkstoffen und wird zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt. Neben der Reduzierung der Glukoserückresorption hat DAPA eine schützende Wirkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt. Die kardioprotektiven Wirkungen von DAPA wurden bei Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz (HF) mit erhaltener Ejektionsfraktion (EF) und HF mit reduzierter EF nachgewiesen. SGLT2-Inhibitoren üben ihre kardioprotektive Wirkung aus, indem sie den Energiestoffwechsel, die mitochondriale Biogenese, die Autophagie und die Ketonkörper steigern und gleichzeitig den Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER), Ferroptose, oxidativen Stress und Entzündungen verringern.

In einer kürzlich durchgeführten Tierstudie schützte DAPA vor Doxorubicin-induzierter Kardiotoxizität, indem es den ER-Stress reduzierte, was durch die verminderte Expression der ER-bezogenen Proteine, einschließlich des glukoseregulierten Proteins 78, der Proteinkinase R-ähnlichen endoplasmatischen Retikulumkinase und des Transkriptionsfaktors 4, belegt wurde.

Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Doxorubicin die Herzinsuffizienz-Inzidenz, Herzinsuffizienz-Einweisungen und die Entwicklung einer Kardiomyopathie erhöht, die durch einen Rückgang der Ejektionsfraktion des linken Ventrikels definiert ist. Diese Folgen wurden durch SGLT2-Inhibitoren abgeschwächt.

Es ist bekannt, dass Doxorubicin den zirkulierenden Spiegel des N-terminalen natriuretischen Pro-B-Typ-Peptids (NT-pro-BNP) und des kardialen Troponin T (cTnT) erhöht, was DAPA in einer aktuellen Tierstudie deutlich reduzierte.