Evaluering av mulig sikkerhet og effekt av Dapagliflozin i profylakse av doksorubicin-indusert kardiotoksisitet

Brystkreft er den vanligste krefttypen hos kvinner og den første årsaken til kreftdød blant dem. I Egypt representerer det 33 % av kvinnelige krefttilfeller og mer enn 22 000 nye tilfeller diagnostiseres hvert år. Dette forventes å stige eksponentielt i løpet av de neste årene gitt den økende befolkningen og endringer i befolkningspyramiden.

Early Breast Cancer "Trialists" Collaborative Group (EBCTCG) rapporterte at inkludering av antracykliner som doksorubicin i behandlingen av brystkreft forbedret absolutt overlevelse med omtrent 3 % etter 5 år og 4 % etter 10 år. Derfor er antracykliner fortsatt hjørnesteinen i behandlingen for brystkreftpasienter.

Til tross for sin effektivitet, er doksorubicin assosiert med kumulativ, doseavhengig og potensiell kardiotoksisitet.

Selv om hovedmekanismen for doksorubicin-indusert kardiotoksisitet ikke er fullt kjent, er det flere mekanismer som er foreslått for hjerteskade, inkludert oksidativt stress, frie radikaler og apoptose som er mest rapportert. Andre mekanismer er også involvert, slik som nedsatt mitokondriell funksjon, forstyrrelse i jernregulerende protein, forstyrrelse av Ca2+ homeostase, autofagi og frigjøring av nitrogenoksid og inflammatoriske mediatorer.

Dapagliflozin (DAPA), en natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmer, er en klasse av glukosesenkende midler og brukes til å behandle pasienter med type 2 diabetes. I tillegg til å redusere reabsorpsjon av glukose, har DAPA vist beskyttende effekter på hjerte- og karsykdommer. De kardiobeskyttende effektene av DAPA er påvist hos pasienter med diabetisk kardiomyopati, hjertesvikt (HF) med bevart ejeksjonsfraksjon (EF) og HF med redusert EF. SGLT2-hemmere utøver sin kardiobeskyttende effekt ved å øke energimetabolismen, mitokondriell biogenese, autofagi og ketonlegemer mens de reduserer endoplasmatisk retikulum (ER) stress, ferroptose, oksidativt stress og betennelse.

I en nylig dyrestudie beskyttet DAPA mot doksorubicin-indusert kardiotoksisitet ved å redusere ER-stress, som vist ved det reduserte uttrykket av de ER-relaterte proteinene inkludert glukoseregulert protein 78, proteinkinase R-lignende endoplasmatisk retikulumkinase og transkripsjonsfaktor 4.

Doxorubicin-administrasjon har vist seg å øke HF-forekomsten, HF-innleggelser og utviklingen av kardiomyopati som er definert av en nedgang i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, og disse utfallene ble svekket av SGLT2-hemmere.

Det er kjent at doksorubicin øker det sirkulerende nivået av N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) og hjerte-troponin T (cTnT) som DAPA reduserte betydelig i en nylig dyrestudie.