Diagnose af inflammatorisk tarmsygdom

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) er en kronisk inflammatorisk lidelse, der påvirker mave-tarmkanalen og er kendetegnet ved en progressiv og uforudsigelig sygdomsforløb. Der har været en global stigning i incidensen af IBD over de sidste årtier. I betragtning af den kroniske, progressive karakter af IBD og omkostningerne ved behandling, indebærer stigningen af IBD en voksende socioøkonomisk byrde. En stigende mængde af beviser tyder på, at IBD kan være resultatet af en interaktion mellem genetiske faktorer, miljøfaktorer, livsstilsfaktorer som kost, antibiotika, tarmbarrirefunktionsforstyrrelser og ændret mikrobiom.

Ifølge en stor metaanalyse af befolkningsbaserede studier (2000-2022) var de globale prævalensrater for IBD 229,7 per 100.000 personer, og incidensen var 9,7 per 100.000 personer. Europa havde de højeste prævalensrater for IBD, mens den højeste IBD-incidens blev set i Oceanien. Forskning i den arabiske verden tyder på, at IBD-prævalensen i arabiske lande steg fra ~28,9 til ~34 tilfælde per 100.000 mellem 2009 og 2019, med Egypten som et af de førende lande, der producerer IBD-forskningsoutput. Ifølge en nylig global byrdestudie (1990-2021) næsten fordoblede det absolutte antal dødsfald tilskrevet IBD: fra ~21.418 i 1990 til ~42.422 i 2021 - hvilket afspejler et stigende antal mennesker, der lever med IBD.

Den er kendetegnet ved remissions- og exacerbationsforløb. Blodig afføring, mavesmerter, vægttab, kronisk diarré og tilstedeværelsen af immunmedierede ekstraintestinale manifestationer udgør sygdommens symptomer.

Over tid kan alvorlig betændelse i tarmen føre til alvorlige komplikationer, herunder sår, indsnævring af tarmlumen og endda perforationer. Bemærkelsesværdigt kan IBD forårsage betydelig skade på fordøjelsessystemet, hvilket resulterer i væsentlig vævsskade, nedsat tarmfunktionalitet, tilhørende handicap og en tilstand af systemisk inflammation, der kan påvirke individets generelle sundhed. Desuden har patienter med inflammatorisk tarmsygdom en øget risiko for at udvikle kolorektal cancer.

Inflammatorisk tarmsygdom manifesterer sig primært i to hovedformer: Crohn's sygdom (CD) og ulcerøs colitis (UC). Crohn's sygdom udviser typisk læsioner i ileum og colon, kendetegnet ved intermitterende inflammatoriske forandringer af den permeable væg, mens ulcerøs colitis primært udvikler sig på rektums slimhindeoverflade og viser kontinuerlige inflammatoriske foci.

De årsagsgivende gener ansvarlige for IBD forbliver ufuldstændigt karakteriseret, hvilket fremhæver nødvendigheden af en grundig undersøgelse af afgørende molekylære signaturer involveret i dens udvikling, hvilket kan give potentielle veje til effektive terapier. I de senere år har der været en betydelig udvidelse i æraen for RNA-biologi, der viser de sofistikerede mekanismer for genregulering, der strækker sig langt ud over de konventionelle proteinkodende gener. Mens budbringer-RNA (mRNA) transkriberes og oversættes til proteiner, transkriberes størstedelen af genomet til RNA-molekyler kendt som ikke-kodende RNA (ncRNA), der ikke i sidste ende oversættes til proteiner.

Over 70% af de genetiske associationer i IBD forekommer i de ikke-kodende regioner af genomet. De vigtigste klasser af ncRNA, der har fået øget forskningsopmærksomhed, er lange ikke-kodende RNA (lncRNA), mikroRNA (miRNA) og cirkulært RNA (circRNA). Langt ikke-kodende RNA er ikke-kodende RNA (der ikke oversættes til protein) med en længde på mere end 200 bp og bidrager til etiologien af forskellige sygdomme som luftvejssygdomme, inflammatoriske sygdomme og tumorer. lncRNA er vigtige spillere i den inflammatoriske pathway, da de har afgørende roller ikke kun i udtryk, men også i differentiering af cytokiner og immunceller, henholdsvis.

Nuclear enriched abundant transcript 1 (NEAT1) er langt ikke-kodende RNA, der er en nøglekomponent i opbygningen af ribo-riboproteinkomplekset for at regulere DNA-mediateret aktivering af medfødte immunresponser og er også blevet fundet at spille en vigtig rolle i medfødte immunresponser. Det målretter talrige genomiske regioner i forskellige celler, primært involverende aktive gener, hvilket afslører, at det er en regulator for masser af aktive gener og signalveje. Det er involveret i udviklingen af colitis ved at virke på miR-204-5p-aksen gennem aktivering af PI3K-AKT-signalvejen og NF-κB-signalvejen, der fører til stigning i IL-6, IL-1B og TNF-α, der resulterer i inflammation og celledød.

Anti-sense Non RNA i INLK4-lokuset (ANRIL) er langt ikke-kodende RNA, der ikke koder for et protein; i stedet regulerer det genudtryk på transkriptionelle, epigenetiske og post-transkriptionelle niveauer. Det har en proinflammatorisk rolle i mange inflammatoriske og immunsygdomme som koronararteriesygdom, kronisk nyresygdom og inflammatorisk tarmsygdom. I IBD mediere det nukleær faktor κB (NF-κB) for at påvirke inflammation gennem dens effekter på tarmepitelceller, foruden at give fremtidige spor til klinisk diagnose. Det aktiverer NF-κB, der fører til stigning i IL-6, IL-1B og TNF-α, der resulterer i celledød. Desuden kunne opregulering af ANRIL mindske udtrykket af miR-199a og øge antallet af apoptotiske celler.

Nukleær faktor kappa B (NF-κB)-udtryk ledsages af øget produktion af proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-α, IL-1 og IL-6, på grund af NF-κB's handlinger i at udvide kapaciteten af disse celler til at producere inflammatoriske mediatorer. Primært er de NF-κB-afledte proinflammatoriske cytokiner ansvarlige for to mekanismer involveret i udviklingen af IBD-læsioner. For det første mediere de producerede proinflammatoriske cytokiner direkte slimhindevævsskade primært gennem opregulering af matrix metalloproteinase-produktion og sekretion i tarmlumen. For det andet mediere NF-κB-afledte proinflammatoriske cytokiner også stimulering, aktivering og differentiering af immunologiske celler afledt fra lamina propria i tarmslimhinden, hvilket resulterer i kronisk inflammation og derfor i vedvarende slimhindeskade.

Så vi vil måle NEAT1 og ANRIL som diagnostiske biomarkører for IBD sammen med den inflammatoriske mediator NF-κB. Dette kan gøres ved ikke-invasiv blodprøve i stedet for den invasive endoskopiske biopsi.