Diagnose van inflammatoire darmziekte

Inflammatoire darmziekte (IBD) is een chronische ontstekingsaandoening die het maag-darmkanaal aantast en wordt gekenmerkt door een progressief en onvoorspelbaar ziekteverloop. De incidentie van IBD is wereldwijd de laatste decennia toegenomen. Gezien de chronische, progressieve aard van IBD en de kostbaarheid van de behandeling, brengt de toename van IBD een groeiende sociaaleconomische last met zich mee. Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert dat IBD het resultaat kan zijn van een interactie tussen genetische factoren, omgevingsfactoren, levensstijlfactoren zoals dieet, antibiotica, darmbarrièrefunctiestoornissen en een veranderd microbioom.

Volgens een grote meta-analyse van populatiegebaseerde studies (2000-2022) was de wereldwijde prevalentie van IBD 229,7 per 100.000 personen en de incidentie 9,7 per 100.000 personen. Europa had de hoogste prevalentiecijfers van IBD, terwijl de hoogste IBD-incidentie werd gezien in Oceanië. Onderzoek in de Arabische wereld suggereert dat de IBD-prevalentie in Arabische landen steeg van ~28,9 naar ~34 gevallen per 100.000 tussen 2009 en 2019, met Egypte als een van de leidende landen wat betreft IBD-onderzoeksoutput. Volgens een recente wereldwijde ziektelaststudie (1990-2021) verdubbelde het absolute aantal sterfgevallen toegeschreven aan IBD bijna: van ~21.418 in 1990 tot ~42.422 in 2021 - wat de groeiende aantallen mensen met IBD weerspiegelt.

Het wordt gekenmerkt door een beloop met remissie en exacerbaties. Bloederige ontlasting, buikpijn, gewichtsverlies, chronische diarree en de aanwezigheid van immuungemedieerde extra-intestinale manifestaties vertegenwoordigen de symptomen van de ziekte.

In de loop van de tijd kan ernstige ontsteking in de darm leiden tot ernstige complicaties, waaronder zweren, vernauwing van het darmlumen en zelfs perforaties. Opmerkelijk is dat IBD aanzienlijke schade aan het spijsverteringsstelsel kan veroorzaken, wat resulteert in aanzienlijk weefselletsel, verminderde darmfunctionaliteit, geassocieerde invaliditeit en een toestand van systemische ontsteking die de algehele gezondheid van het individu kan beïnvloeden. Ook hebben patiënten met inflammatoire darmziekte een verhoogd risico op het ontwikkelen van colorectale kanker.

Inflammatoire darmziekte manifesteert zich voornamelijk in twee belangrijke vormen: de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC). De ziekte van Crohn vertoont typisch laesies in het ileum en de colon, gekenmerkt door intermitterende inflammatoire veranderingen van de permeabele wand, terwijl colitis ulcerosa zich voornamelijk ontwikkelt op het mucosale oppervlak van het rectum, met continue inflammatoire foci.

De verantwoordelijke genen voor IBD zijn nog onvolledig gekarakteriseerd, wat de noodzaak benadrukt van een grondig onderzoek naar cruciale moleculaire kenmerken die betrokken zijn bij de ontwikkeling ervan, wat mogelijke aanknopingspunten kan bieden voor effectieve therapieën. In de afgelopen jaren is er een aanzienlijke uitbreiding geweest in het tijdperk van RNA-biologie, wat de geavanceerde mechanismen van genregulatie laat zien die veel verder gaan dan de conventionele eiwitcoderende genen. Terwijl boodschapper-RNA's (mRNA's) worden getranscribeerd en vertaald in eiwitten, wordt het grootste deel van het genoom getranscribeerd in RNA-moleculen die bekend staan als niet-coderende RNA's (ncRNA's) die uiteindelijk niet in eiwitten worden vertaald.

Meer dan 70% van de genetische associaties bij IBD komt voor in de niet-coderende regio's van het genoom. De belangrijkste klassen van ncRNA's die meer onderzoeksaandacht hebben gekregen, zijn lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), microRNA's (miRNA's) en circulaire RNA's (circRNA's). Lange niet-coderende RNA's zijn niet-coderende RNA's (die niet worden vertaald in eiwitten) met een lengte van meer dan 200 bp, en dragen bij aan de etiologie van verschillende ziekten zoals luchtwegaandoeningen, ontstekingsziekten en tumoren. lncRNA's zijn belangrijke spelers in het ontstekingspad, omdat ze cruciale rollen hebben in zowel de expressie als de differentiatie van respectievelijk cytokines en immuuncellen.

Nuclear enriched abundant transcript 1 (NEAT1) is een lange niet-coderende RNA dat een sleutelcomponent is bij het opbouwen van het ribo-riboproteïnecomplex om DNA-gemedieerde activering van aangeboren immuunresponsen te reguleren en waarvan ook is gevonden dat het een belangrijke rol speelt in aangebomen immuunresponsen. Het richt zich op talrijke genomische regio's in verschillende cellen, voornamelijk actieve genen betreffend, wat onthult dat het een regulator is voor veel actieve genen en signaalpaden. Het is betrokken bij de ontwikkeling van colitis door in te werken op de miR-204-5p-as via activering van het PI3K-AKT-signaalpad en het NF-κB-signaalpad, wat leidt tot een toename van IL-6, IL-1B en TNF-a die ontsteking en celdood veroorzaken.

Anti-sense Non RNA in the INK4-locus (ANRIL) is een lange niet-coderende RNA dat geen eiwit codeert; in plaats daarvan reguleert het genexpressie op transcriptioneel, epigenetisch en post-transcriptioneel niveau. Het heeft een pro-inflammatoire rol in veel inflammatoire en immuunziekten zoals coronaire hartziekte, chronische nierziekte en inflammatoire darmziekte. Bij IBD bemiddelt het nucleaire factor κB (NF-κB) om ontsteking te beïnvloeden via zijn effecten op darmepitheelcellen, naast het bieden van toekomstige aanwijzingen voor klinische diagnose. Het activeert NF-κB, wat leidt tot een toename van IL-6, IL-1B en TNF-a die celdood veroorzaken. Ook kan upregulatie van ANRIL de expressie van miR-199a verlagen en het aantal apoptotische cellen verhogen.

Nuclear factor kappa B (NF-κB)-expressie gaat gepaard met een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-α, IL-1 en IL-6, vanwege de acties van NF-κB in het vergroten van het vermogen van deze cellen om inflammatoire mediatoren te produceren. Voornamelijk zijn de NF-κB-afgeleide pro-inflammatoire cytokines verantwoordelijk voor twee mechanismen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van IBD-laesies. Ten eerste mediëren de geproduceerde pro-inflammatoire cytokines direct mucosale weefselschade, voornamelijk door upregulatie van matrixmetalloproteinaseproductie en -secretie in het darmlumen. Ten tweede mediëren NF-κB-afgeleide pro-inflammatoire cytokines ook de stimulatie, activering en differentiatie van immunologische cellen afkomstig van de lamina propria van de darmmucosa, wat resulteert in chronische ontsteking en daardoor in de voortzetting van mucosale schade.

Dus we zullen NEAT1 en ANRIL meten als diagnostische biomarkers voor IBD, samen met de inflammatoire mediator NF-κB. Dit kan worden gedaan met een niet-invasief bloedmonster in plaats van de invasieve endoscopische biopsie.