Diagnoza nieswoistych chorób zapalnych jelit

Choroba zapalna jelit (IBD) to przewlekłe zaburzenie zapalne obejmujące przewód pokarmowy, charakteryzujące się postępującym i nieprzewidywalnym przebiegiem choroby. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat na całym świecie wzrosła zachorowalność na IBD. Biorąc pod uwagę przewlekły, postępujący charakter IBD oraz koszty jego leczenia, wzrost zachorowań na IBD pociąga za sobą rosnące obciążenie społeczno-ekonomiczne. Rosnąca liczba dowodów sugeruje, że IBD może być wynikiem interakcji między czynnikami genetycznymi, środowiskowymi, czynnikami stylu życia, takimi jak dieta, antybiotyki, dysfunkcje bariery jelitowej i zmieniony mikrobiom.

Według dużej metaanalizy badań populacyjnych (2000-2022) globalne wskaźniki rozpowszechnienia IBD wynosiły 229,7 na 100 000 osób, a zapadalność 9,7 na 100 000 osób. Europa miała najwyższe wskaźniki rozpowszechnienia IBD, podczas gdy najwyższą zapadalność na IBD obserwowano w Oceanii. Badania w świecie arabskim sugerują, że rozpowszechnienie IBD w krajach arabskich wzrosło z ~28,9 do ~34 przypadków na 100 000 w latach 2009-2019, przy czym Egipt jest jednym z wiodących krajów pod względem liczby publikacji naukowych dotyczących IBD. Według niedawnego badania globalnego obciążenia chorobami (1990-2021) bezwzględna liczba zgonów przypisywanych IBD niemal się podwoiła: z ~21 418 w 1990 roku do ~42 422 w 2021 roku - co odzwierciedla rosnącą liczbę osób żyjących z IBD.

Charakteryzuje się przebiegiem z remisjami i zaostrzeniami. Objawami choroby są krwiste stolce, ból brzucha, utrata masy ciała, przewlekła biegunka oraz występowanie pozajelitowych objawów o podłożu immunologicznym.

Z czasem ciężkie zapalenie w obrębie jelita może prowadzić do poważnych powikłań, w tym owrzodzeń, zwężenia światła jelita, a nawet perforacji. Należy zauważyć, że IBD może powodować znaczne uszkodzenia układu pokarmowego, prowadząc do poważnych uszkodzeń tkanek, zmniejszonej funkcjonalności jelit, związanej z tym niepełnosprawności oraz stanu ogólnoustrojowego zapalenia, które może wpływać na ogólny stan zdrowia osoby. Ponadto pacjenci z chorobą zapalną jelit mają zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego.

Choroba zapalna jelit przejawia się głównie w dwóch głównych postaciach: choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC). Choroba Leśniowskiego-Crohna zwykle wykazuje zmiany w jelicie krętym i okrężnicy, charakteryzujące się przerywanymi zmianami zapalnymi przepuszczalnej ściany, podczas gdy wrzodziejące zapalenie jelita grubego rozwija się głównie na powierzchni błony śluzowej odbytnicy, wykazując ciągłe ogniska zapalne.

Geny przyczynowe odpowiedzialne za IBD pozostają nie w pełni scharakteryzowane, co podkreśla konieczność dokładnego zbadania kluczowych sygnatur molekularnych zaangażowanych w jej rozwój, co może dostarczyć potencjalnych ścieżek dla skutecznych terapii. W ostatnich latach nastąpił znaczący rozwój w erze biologii RNA, ukazujący wyrafinowane mechanizmy regulacji genów, które wykraczają daleko poza konwencjonalne geny kodujące białka. Podczas gdy matrycowe RNA (mRNA) są transkrybowane i tłumaczone na białka, większość genomu jest transkrybowana na cząsteczki RNA znane jako niekodujące RNA (ncRNA), które ostatecznie nie ulegają translacji na białka.

Ponad 70% asocjacji genetycznych w IBD występuje w niekodujących regionach genomu. Głównymi klasami ncRNA, które zyskały zwiększoną uwagę badawczą, są długie niekodujące RNA (lncRNA), mikroRNA (miRNA) i koliste RNA (circRNA). Długie niekodujące RNA to niekodujące RNA (nie ulegające translacji na białko) o długości ponad 200 pz, które przyczyniają się do etiologii różnych chorób, takich jak choroby układu oddechowego, choroby zapalne i nowotwory. lncRNA odgrywają główną rolę w szlaku zapalnym, ponieważ mają kluczowe znaczenie nie tylko w ekspresji, ale także w różnicowaniu cytokin i komórek odpornościowych, odpowiednio.

Nuclear enriched abundant transcript 1 (NEAT1) to długie niekodujące RNA, które jest kluczowym składnikiem w budowaniu kompleksu rybo-riboproteinowego w celu regulacji aktywacji odpowiedzi wrodzonej odporności mediowanej przez DNA, a także stwierdzono, że odgrywa ważną rolę w odpowiedziach wrodzonej odporności. Celuje w liczne regiony genomowe w różnych komórkach, głównie obejmujące aktywne geny, co ujawnia, że jest regulatorem wielu aktywnych genów i szlaków sygnałowych. Jest zaangażowany w rozwój zapalenia jelita grubego poprzez oddziaływanie na oś miR-204-5p poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K-AKT i szlaku sygnałowego NF-κB, prowadząc do zwiększenia IL-6, IL-1B i TNF-α, co powoduje stan zapalny i apoptozę komórek.

Anti-sense Non RNA in the INK4 locus (ANRIL) to długie niekodujące RNA, które nie koduje białka; zamiast tego reguluje ekspresję genów na poziomie transkrypcyjnym, epigenetycznym i potranskrypcyjnym. Pełni rolę prozapalną w wielu chorobach zapalnych i immunologicznych, takich jak choroba wieńcowa, przewlekła choroba nerek i choroba zapalna jelit. W IBD pośredniczy w czynniku jądrowym κB (NF-κB), wpływając na stan zapalny poprzez swoje działanie na komórki nabłonka jelitowego, oprócz dostarczania przyszłych wskazówek do diagnozy klinicznej. Aktywuje NF-κB, prowadząc do zwiększenia IL-6, IL-1B i TNF-α, co skutkuje apoptozą komórek. Ponadto, zwiększona ekspresja ANRIL może zmniejszyć ekspresję miR-199a i zwiększyć liczbę komórek apoptotycznych.

Ekspresja czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) towarzyszy zwiększonej produkcji prozapalnych cytokin, takich jak TNF-α, IL-1 i IL-6, ze względu na działanie NF-κB w zwiększaniu zdolności tych komórek do produkcji mediatorów zapalnych. Głównie, prozapalne cytokiny pochodzące z NF-κB są odpowiedzialne za dwa mechanizmy zaangażowane w rozwój zmian IBD. Po pierwsze, wytworzone prozapalne cytokiny bezpośrednio pośredniczą w uszkodzeniu tkanki śluzowej głównie poprzez zwiększenie produkcji i wydzielania metaloproteinaz macierzy w świetle jelita. Po drugie, prozapalne cytokiny pochodzące z NF-κB również pośredniczą w stymulacji, aktywacji i różnicowaniu komórek immunologicznych pochodzących z blaszki właściwej błony śluzowej jelita, prowadząc do przewlekłego zapalenia, a tym samym do utrwalenia uszkodzenia śluzówki.

Dlatego będziemy mierzyć NEAT1 i ANRIL jako biomarkery diagnostyczne dla IBD razem z mediatorem zapalnym NF-κB. Można to zrobić za pomocą nieinwazyjnej próbki krwi zamiast inwazyjnej biopsji endoskopowej.