Diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno inflamatorio crónico que afecta al tracto gastrointestinal y se caracteriza por un curso progresivo e impredecible. En las últimas décadas ha habido un aumento global de la incidencia de la EII. Considerando la naturaleza crónica y progresiva de la EII y el elevado coste de su tratamiento, el aumento de la EII conlleva una creciente carga socioeconómica. Un conjunto cada vez mayor de evidencias sugiere que la EII puede ser el resultado de una interacción entre factores genéticos, factores ambientales, factores del estilo de vida como la dieta, los antibióticos, disfunciones de la barrera intestinal y alteraciones del microbioma.

Según un amplio metaanálisis de estudios poblacionales (2000-2022), la tasa de prevalencia global de la EII fue de 229,7 por cada 100.000 personas y la incidencia fue de 9,7 por cada 100.000 personas. Europa tuvo las tasas de prevalencia más altas de EII, mientras que la mayor incidencia de EII se observó en Oceanía. La investigación en el mundo árabe sugiere que la prevalencia de EII en los países árabes aumentó de aproximadamente 28,9 a aproximadamente 34 casos por cada 100.000 entre 2009 y 2019, siendo Egipto uno de los países líderes en producción de investigación sobre EII. Según un reciente estudio sobre la carga global (1990-2021), el número absoluto de muertes atribuidas a la EII casi se duplicó: de aproximadamente 21.418 en 1990 a aproximadamente 42.422 en 2021, lo que refleja un número creciente de personas que viven con EII.

Se caracteriza por un curso de remisión y exacerbación. Las heces con sangre, el dolor abdominal, la pérdida de peso, la diarrea crónica y la presencia de manifestaciones extraintestinales inmunomediadas representan los síntomas de la enfermedad.

Con el tiempo, la inflamación grave en el intestino puede conducir a complicaciones serias, incluyendo úlceras, estrechamiento de la luz intestinal e incluso perforaciones. Cabe destacar que la EII puede causar un daño considerable al sistema digestivo, resultando en una lesión tisular sustancial, una funcionalidad intestinal reducida, discapacidad asociada y un estado de inflamación sistémica que puede afectar la salud general del individuo. Además, los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

La enfermedad inflamatoria intestinal se manifiesta principalmente en dos formas principales: la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). La enfermedad de Crohn típicamente presenta lesiones en el íleon y el colon, caracterizadas por cambios inflamatorios intermitentes de la pared permeable, mientras que la colitis ulcerosa se desarrolla predominantemente en la superficie mucosa del recto, mostrando focos inflamatorios continuos.

Los genes causantes responsables de la EII permanecen incompletamente caracterizados, lo que resalta la necesidad de una investigación exhaustiva de las firmas moleculares cruciales involucradas en su desarrollo, lo que puede proporcionar posibles vías para terapias efectivas. En los últimos años, ha habido una expansión significativa en la era de la biología del ARN, mostrando los mecanismos sofisticados de regulación génica que se extienden mucho más allá de los genes codificantes de proteínas convencionales. Mientras que los ARN mensajeros (ARNm) se transcriben y traducen en proteínas, la mayor parte del genoma se transcribe en moléculas de ARN conocidas como ARN no codificantes (ARNnc) que finalmente no se traducen en proteínas.

Más del 70% de las asociaciones genéticas en la EII ocurren en las regiones no codificantes del genoma. Las principales clases de ARNnc que han ganado mayor atención en la investigación son los ARN largos no codificantes (ARNlnc), los microARN (miARN) y los ARN circulares (ARNcirc). Los ARN largos no codificantes son ARN no codificantes (que no se traducen en proteína) con una longitud superior a 200 pb, y contribuyen a la etiología de diversas enfermedades como enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias y tumores. Los ARNlnc son actores principales en la vía inflamatoria, ya que tienen roles cruciales no solo en la expresión sino también en la diferenciación de citocinas y células inmunes, respectivamente.

El transcripto nuclear abundante enriquecido 1 (NEAT1) es un ARN largo no codificante que es un componente clave en la construcción del complejo ribo-riboproteico para regular la activación mediada por ADN de las respuestas inmunitarias innatas y también se ha encontrado que juega un papel importante en las respuestas inmunitarias innatas. Se dirige a numerosas regiones genómicas en varias células, principalmente involucrando genes activos, revelando que es un regulador de muchos genes activos y vías de señalización. Está involucrado en el desarrollo de la colitis actuando sobre el eje miR-204-5p mediante la activación de la vía de señalización PI3K-AKT y la vía de señalización NF-κB, lo que conduce a un aumento de IL-6, IL-1B y TNF-α que resultan en inflamación y apoptosis celular.

El ARN no codificante antisentido en el locus INK4 (ANRIL) es un ARN largo no codificante que no codifica una proteína; en cambio, regula la expresión génica a nivel transcripcional, epigenético y postranscripcional. Tiene un papel proinflamatorio en muchas enfermedades inflamatorias e inmunes como la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad renal crónica y la enfermedad inflamatoria intestinal. En la EII, media el factor nuclear κB (NF-κB) para influir en la inflamación a través de sus efectos en las células epiteliales intestinales, además de proporcionar pistas futuras para el diagnóstico clínico. Activa NF-κB, lo que conduce a un aumento de IL-6, IL-1B y TNF-α que resultan en apoptosis celular. Además, la regulación positiva de ANRIL podría disminuir la expresión de miR-199a y aumentar el número de células apoptóticas.

La expresión del factor nuclear kappa B (NF-κB) va acompañada de una mayor producción de citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1 e IL-6, debido a las acciones del NF-κB en la expansión de la capacidad de estas células para producir mediadores inflamatorios. Principalmente, las citocinas proinflamatorias derivadas del NF-κB son responsables de dos mecanismos involucrados en el desarrollo de las lesiones de la EII. En primer lugar, las citocinas proinflamatorias producidas median directamente el daño tisular mucosal principalmente mediante la regulación positiva de la producción y secreción de metaloproteinasas de matriz en la luz intestinal. En segundo lugar, las citocinas proinflamatorias derivadas del NF-κB también median la estimulación, activación y diferenciación de células inmunológicas derivadas de la lámina propia de la mucosa intestinal, resultando en inflamación crónica y, por tanto, en la perpetuación del daño mucosal.

Por lo tanto, mediremos NEAT1 y ANRIL como biomarcadores diagnósticos para la EII junto con el mediador inflamatorio NF-κB. Esto puede hacerse mediante una muestra de sangre no invasiva en lugar de la biopsia endoscópica invasiva.