Diagnose einer entzündlichen Darmerkrankung

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind eine chronisch entzündliche Erkrankung, die den Magen-Darm-Trakt betrifft und durch einen fortschreitenden und unvorhersehbaren Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist. In den letzten Jahrzehnten ist die Inzidenz von IBD weltweit angestiegen. Aufgrund der chronischen, fortschreitenden Natur von IBD und der Kostenintensität ihrer Behandlung bedeutet der Anstieg von IBD eine wachsende sozioökonomische Belastung. Eine wachsende Zahl von Hinweisen deutet darauf hin, dass IBD das Ergebnis einer Wechselwirkung zwischen genetischen Faktoren, Umweltfaktoren, Lebensstilfaktoren wie Ernährung, Antibiotika, Darmbarrierestörungen und verändertem Mikrobiom sein könnte.

Laut einer großen Metaanalyse populationsbasierter Studien (2000-2022) lag die weltweite Prävalenzrate von IBD bei 229,7 pro 100.000 Personen und die Inzidenz bei 9,7 pro 100.000 Personen. Europa hatte die höchsten Prävalenzraten von IBD, während die höchste IBD-Inzidenz in Ozeanien zu verzeichnen war. Forschungen in der arabischen Welt deuten darauf hin, dass die IBD-Prävalenz in arabischen Ländern zwischen 2009 und 2019 von ~28,9 auf ~34 Fälle pro 100.000 angestiegen ist, wobei Ägypten eines der führenden Länder in der Produktion von Forschungsergebnissen zu IBD ist. Laut einer aktuellen globalen Belastungsstudie (1990-2021) hat sich die absolute Zahl der Todesfälle, die IBD zugeschrieben werden, fast verdoppelt: von ~21.418 im Jahr 1990 auf ~42.422 im Jahr 2021 – was die wachsende Zahl von Menschen widerspiegelt, die mit IBD leben.

Es ist durch einen Verlauf mit Remission und Exazerbation gekennzeichnet. Blutige Stühle, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, chronischer Durchfall und das Vorhandensein immunvermittelter extraintestinaler Manifestationen stellen die Symptome der Krankheit dar.

Im Laufe der Zeit kann eine schwere Entzündung im Darm zu ernsthaften Komplikationen führen, einschließlich Geschwüren, Verengung des Darmlumens und sogar Perforationen. Bemerkenswerterweise kann IBD erhebliche Schäden am Verdauungssystem verursachen, was zu erheblichen Gewebeschäden, reduzierter Darmfunktionalität, damit verbundener Behinderung und einem Zustand systemischer Entzündung führt, der die allgemeine Gesundheit des Individuums beeinträchtigen kann. Außerdem haben Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ein erhöhtes Risiko, an Darmkrebs zu erkranken.

Entzündliche Darmerkrankungen manifestieren sich hauptsächlich in zwei Hauptformen: Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC). Morbus Crohn zeigt typischerweise Läsionen im Ileum und Kolon, gekennzeichnet durch intermittierende entzündliche Veränderungen der permeablen Wand, während Colitis ulcerosa vorwiegend auf der Mukosaoberfläche des Rektums auftritt und kontinuierliche entzündliche Herde aufweist.

Die für IBD verantwortlichen kausalen Gene sind nach wie vor nicht vollständig charakterisiert, was die Notwendigkeit einer gründlichen Untersuchung der entscheidenden molekularen Signaturen, die an ihrer Entwicklung beteiligt sind, unterstreicht, was potenzielle Ansätze für wirksame Therapien bieten könnte. In den letzten Jahren hat sich die Ära der RNA-Biologie erheblich erweitert und zeigt die ausgeklügelten Mechanismen der Genregulation, die weit über die konventionellen protein-kodierenden Gene hinausgehen. Während Boten-RNAs (mRNAs) transkribiert und in Proteine übersetzt werden, wird der größte Teil des Genoms in RNA-Moleküle transkribiert, die als nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) bekannt sind und letztendlich nicht in Proteine übersetzt werden.

Über 70% der genetischen Assoziationen bei IBD treten in den nicht-kodierenden Regionen des Genoms auf. Die Hauptklassen von ncRNAs, die vermehrt Forschungsaufmerksamkeit erhalten haben, sind lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs), microRNAs (miRNAs) und zirkuläre RNAs (circRNAs). Lange nicht-kodierende RNAs sind nicht-kodierende RNAs (werden nicht in Proteine übersetzt) mit einer Länge von mehr als 200 bp und tragen zur Ätiologie verschiedener Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, Entzündungskrankheiten und Tumoren bei. lncRNAs sind wichtige Akteure im Entzündungsweg, da sie entscheidende Rollen sowohl in der Expression als auch in der Differenzierung von Zytokinen und Immunzellen spielen.

Nuclear enriched abundant transcript 1 (NEAT1) ist eine lange nicht-kodierende RNA, die eine Schlüsselkomponente beim Aufbau des Ribo-Riboprotein-Komplexes zur Regulierung der DNA-vermittelten Aktivierung angeborener Immunantworten ist und auch eine wichtige Rolle bei angeborenen Immunantworten spielt. Es zielt auf zahlreiche genomische Regionen in verschiedenen Zellen ab, hauptsächlich aktive Gene betreffend, was zeigt, dass es ein Regulator für viele aktive Gene und Signalwege ist. Es ist an der Entwicklung von Kolitis beteiligt, indem es über die Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs und des NF-κB-Signalwegs auf die miR-204-5p-Achse einwirkt, was zu einer Erhöhung von IL-6, IL-1B und TNF-α führt, was Entzündungen und Zellapoptose verursacht.

Anti-sense Non RNA im INLK4-Locus (ANRIL) ist eine lange nicht-kodierende RNA, die kein Protein kodiert; stattdessen reguliert sie die Genexpression auf transkriptioneller, epigenetischer und post-transkriptioneller Ebene. Es hat eine proinflammatorische Rolle bei vielen entzündlichen und Immunerkrankungen wie koronarer Herzkrankheit, chronischer Nierenerkrankung und entzündlichen Darmerkrankungen. Bei IBD vermittelt es den nuklearen Faktor κB (NF-κB), um Entzündungen durch seine Wirkung auf Darmepithelzellen zu beeinflussen, und bietet darüber hinaus zukünftige Hinweise für die klinische Diagnose. Es aktiviert NF-κB, was zu einer Erhöhung von IL-6, IL-1B und TNF-α führt, was Zellapoptose verursacht. Außerdem könnte eine Hochregulierung von ANRIL die Expression von miR-199a verringern und die Anzahl apoptotischer Zellen erhöhen.

Die Expression des nuklearen Faktors Kappa B (NF-κB) geht mit einer erhöhten Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 einher, aufgrund der Wirkungen von NF-κB bei der Erweiterung der Fähigkeit dieser Zellen, Entzündungsmediatoren zu produzieren. Vorwiegend sind die von NF-κB abgeleiteten proinflammatorischen Zytokine für zwei Mechanismen verantwortlich, die an der Entwicklung von IBD-Läsionen beteiligt sind. Erstens vermitteln die produzierten proinflammatorischen Zytokine direkt Schäden am Mukosagewebe, hauptsächlich durch Hochregulierung der Produktion und Sekretion von Matrix-Metalloproteinasen im Darmlumen. Zweitens vermitteln die von NF-κB abgeleiteten proinflammatorischen Zytokine auch die Stimulation, Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen, die aus der Lamina propria der Darmmukosa stammen, was zu chronischen Entzündungen und damit zur Aufrechterhaltung von Mukosaschäden führt.

Daher werden wir NEAT1 und ANRIL als diagnostische Biomarker für IBD zusammen mit dem Entzündungsmediator NF-κB messen. Dies kann durch eine nicht-invasive Blutprobe anstelle der invasiven endoskopischen Biopsie erfolgen.