Diagnóstico de Doença Inflamatória Intestinal

A doença inflamatória intestinal (DII) é uma perturbação inflamatória crónica que afeta o trato gastrointestinal e é caracterizada por um curso progressivo e imprevisível da doença. Tem havido um aumento global na incidência da DII nas últimas décadas. Considerando a natureza crónica e progressiva da DII e o custo elevado do seu tratamento, o aumento da DII acarreta uma crescente carga socioeconómica. Um corpo crescente de evidências sugere que a DII pode ser o resultado de uma interação entre fatores genéticos, fatores ambientais, fatores de estilo de vida como a dieta, antibióticos, disfunções da barreira intestinal e microbioma alterado.

De acordo com uma grande meta-análise de estudos populacionais (2000-2022), as taxas globais de prevalência da DII foram de 229,7 por 100.000 pessoas e a incidência foi de 9,7 por 100.000 pessoas. A Europa teve as taxas de prevalência de DII mais altas, enquanto a incidência mais alta de DII foi observada na Oceania. A investigação no mundo árabe sugere que a prevalência da DII em países árabes aumentou de ~28,9 para ~34 casos por 100.000 entre 2009 e 2019, com o Egito como um dos principais países a produzir resultados de investigação sobre DII. De acordo com um estudo recente sobre a carga global (1990-2021), o número absoluto de mortes atribuídas à DII quase duplicou: de ~21.418 em 1990 para ~42.422 em 2021 - refletindo números crescentes de pessoas que vivem com DII.

É caracterizada por um curso de remissão e exacerbação. Fezes com sangue, dor abdominal, perda de peso, diarreia crónica e a presença de manifestações extraintestinais mediadas pelo sistema imunitário representam os sintomas da doença.

Com o tempo, a inflamação grave no intestino pode levar a complicações sérias, incluindo úlceras, estreitamento do lúmen intestinal e até perfurações. Notavelmente, a DII pode causar danos consideráveis ao sistema digestivo, resultando em lesão tecidual substancial, funcionalidade intestinal reduzida, incapacidade associada e um estado de inflamação sistémica que pode afetar a saúde geral do indivíduo. Além disso, os doentes com doença inflamatória intestinal têm um risco aumentado de desenvolver cancro colorretal.

A doença inflamatória intestinal manifesta-se principalmente em duas formas principais: doença de Crohn (DC) e colite ulcerosa (CU). A doença de Crohn tipicamente exibe lesões no íleo e no cólon, caracterizadas por alterações inflamatórias intermitentes da parede permeável, enquanto a colite ulcerosa desenvolve-se predominantemente na superfície mucosa do reto, exibindo focos inflamatórios contínuos.

Os genes causadores responsáveis pela DII permanecem incompletamente caracterizados, destacando a necessidade de uma investigação aprofundada das assinaturas moleculares cruciais envolvidas no seu desenvolvimento, o que pode fornecer potenciais vias para terapias eficazes. Nos últimos anos, tem havido uma expansão significativa na era da biologia do RNA, mostrando os mecanismos sofisticados de regulação genética que se estendem muito além dos genes convencionais codificadores de proteínas. Enquanto os ARN mensageiros (ARNm) são transcritos e traduzidos em proteínas, a maior parte do genoma é transcrita em moléculas de ARN conhecidas como ARN não codificantes (ARNnc) que não se traduzem em proteínas.

Mais de 70% das associações genéticas na DII ocorrem nas regiões não codificantes do genoma. As principais classes de ARNnc que têm ganhado maior atenção na investigação são os ARN longos não codificantes (ARNlnc), os microARN (miARN) e os ARN circulares (ARNcirc). O ARN longo não codificante são ARN não codificantes (que não são traduzidos em proteína) com um comprimento superior a 200 pb, e contribuem para a etiologia de várias doenças, como doenças respiratórias, doenças inflamatórias e tumores. Os ARNlnc são atores principais na via inflamatória, pois têm papéis cruciais não apenas na expressão, mas também na diferenciação de citocinas e células imunitárias, respetivamente.

O transcrito abundante enriquecido nuclear 1 (NEAT1) é um ARN longo não codificante que é um componente chave na construção do complexo ribo-riboproteico para regular a ativação mediada por DNA das respostas imunitárias inatas e também foi encontrado para desempenhar um papel importante nas respostas imunitárias inatas. Alvo de numerosas regiões genómicas em várias células, envolvendo principalmente genes ativos, revelando que é um regulador de muitos genes ativos e vias de sinalização. Está envolvido no desenvolvimento da colite ao atuar no eixo miR-204-5p através da ativação da via de sinalização PI3K-AKT e da via de sinalização NF-κB, levando ao aumento de IL-6, IL-1B e TNF-α que resultam em inflamação e apoptose celular.

O ARN não codificante anti-sentido no locus INLK4 (ANRIL) é um ARN longo não codificante que não codifica uma proteína; em vez disso, regula a expressão genética a níveis transcricionais, epigenéticos e pós-transcricionais. Tem um papel pró-inflamatório em muitas doenças inflamatórias e imunitárias, como doença arterial coronária, doença renal crónica e doença inflamatória intestinal. Na DII, medeia o fator nuclear κB (NF-κB) para influenciar a inflamação através dos seus efeitos nas células epiteliais intestinais, além de fornecer pistas futuras para o diagnóstico clínico. Ativa o NF-κB levando ao aumento de IL-6, IL-1B e TNF-α que resultam em apoptose celular. Além disso, a regulação positiva do ANRIL poderia diminuir a expressão do miR-199a e aumentar o número de células apoptóticas.

A expressão do fator nuclear kappa B (NF-κB) é acompanhada por uma produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-1 e IL-6, devido às ações do NF-κB em expandir a capacidade dessas células para produzir mediadores inflamatórios. Predominantemente, as citocinas pró-inflamatórias derivadas do NF-κB são responsáveis por dois mecanismos envolvidos no desenvolvimento das lesões da DII. Em primeiro lugar, as citocinas pró-inflamatórias produzidas medeiam diretamente o dano tecidual da mucosa principalmente pela regulação positiva da produção e secreção de metaloproteinases da matriz no lúmen intestinal. Em segundo lugar, as citocinas pró-inflamatórias derivadas do NF-κB também medeiam a estimulação, ativação e diferenciação de células imunológicas derivadas da lâmina própria da mucosa intestinal, resultando em inflamação crónica e, portanto, na perpetuação do dano da mucosa.

Portanto, iremos medir o NEAT1 e o ANRIL como biomarcadores de diagnóstico para a DII juntamente com o mediador inflamatório NF-κB. Isto pode ser feito por uma amostra de sangue não invasiva em vez da biópsia endoscópica invasiva.