Tulehduksellisen suolistosairauden diagnoosi

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) on krooninen tulehduksellinen häiriö, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavaan ja jolle on ominaista etenevä ja ennustamaton sairauden kulku. IBD:n esiintyvyys on lisääntynyt maailmanlaajuisesti viimeisten vuosikymmenten aikana. Ottaen huomioon IBD:n kroonisen, etenevän luonteen ja sen hoidon kalleuden, IBD:n lisääntyminen merkitsee kasvavaa sosioekonomista taakkaa. Kasvava määrä todisteita viittaa siihen, että IBD saattaa olla geneettisten tekijöiden, ympäristötekijöiden, elämäntapatekijöiden kuten ruokavalion, antibioottien, suoliston estehäiriöiden ja muuttuneen mikrobiston välisen vuorovaikutuksen tulos.

Suuren populaatiopohjaisten tutkimusten meta-analyysin (2000-2022) mukaan IBD:n maailmanlaajuinen esiintyvyys oli 229,7 per 100 000 henkilöä ja ilmaantuvuus oli 9,7 per 100 000 henkilöä. Euroopalla oli korkein IBD:n esiintyvyys, kun taas korkein IBD:n ilmaantuvuus havaittiin Oseaniassa. Arabimaailmassa tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että IBD:n esiintyvyys arabimaissa kasvoi noin 28,9:stä noin 34:ään tapaukseen per 100 000 vuosien 2009 ja 2019 välillä, ja Egypti oli yksi johtavista IBD-tutkimustuotantoa tuottavista maista. Viimeaikaisen globaalin taakan tutkimuksen (1990-2021) mukaan IBD:hen liitettyjen kuolemien absoluuttinen määrä lähes kaksinkertaistui: noin 21 418:sta vuonna 1990 noin 42 422:een vuonna 2021 – mikä heijastaa kasvavaa määrää IBD:stä kärsiviä ihmisiä.

Sille on ominaista remissio- ja pahenemisvaiheet. Veristä ulostetta, vatsakipua, painonlaskua, kroonista ripulia ja immuunivälitteisten suoliston ulkopuolisten ilmenemismuotojen esiintyminen edustavat sairauden oireita.

Ajan myötä vakava tulehdus suolistossa voi johtaa vakaviin komplikaatioihin, mukaan lukien haavaumia, suoliston lumen kaventumista ja jopa perforaatioita. Huomionarvoista on, että IBD voi aiheuttaa huomattavaa vahinkoa ruoansulatusjärjestelmälle, mikä johtaa merkittävään kudosvaurioon, vähentyneeseen suoliston toiminnallisuuteen, liittyvään vammautumiseen ja systeemiseen tulehdustilaan, joka voi vaikuttaa yksilön kokonaisvaltaiseen terveyteen. Lisäksi tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski saada paksu- ja peräsuolen syöpä.

Tulehduksellinen suolistosairaus ilmenee pääasiassa kahdessa päämuodossa: Crohnin tauti (CD) ja haavainen paksisuolitulehdus (UC). Crohnin taudille on tyypillistä vaurioita ohutsuolen loppuosassa ja paksusuolessa, joille on ominaista ajoittaiset tulehdukselliset muutokset läpäisevässä seinämässä, kun taas haavainen paksisuolitulehdus kehittyy ensisijaisesti peräsuolen limakalvon pinnalla, esittäen jatkuvia tulehduspesäkkeitä.

IBD:hen vastuussa olevat aiheuttavat geenit ovat edelleen puutteellisesti karakterisoitu, mikä korostaa tarvetta perusteelliselle tutkimukselle sen kehittymiseen liittyvistä ratkaisevista molekyylisignaatureista, mikä saattaa tarjota mahdollisia teitä tehokkaisiin hoitoihin. Viime vuosina RNA-biologian aikakautta on laajentunut merkittävästi, osoittaen geenien säätelyn hienostuneet mekanismit, jotka ulottuvat kauas perinteisistä proteiineja koodaavista geeneistä. Kun lähetti-RNA:t (mRNA:t) transkriptoidaan ja käännetään proteiineiksi, suurin osa genomiasta transkriptoidaan RNA-molekyyleiksi, joita kutsutaan ei-koodaaviksi RNA:iksi (ncRNA:iksi), jotka eivät lopulta käänny proteiineiksi.

Yli 70 % IBD:n geneettisistä assosiaatioista tapahtuu genomin ei-koodaavilla alueilla. Tärkeimmät ncRNA-luokat, jotka ovat saaneet lisääntyneen tutkimus-huomion, ovat pitkät ei-koodaavat RNA:t (lncRNA:t), mikroRNA:t (miRNA:t) ja kiertoradan RNA:t (circRNA:t). Pitkät ei-koodaavat RNA:t ovat ei-koodaavia RNA:ita (joita ei käännetä proteiineiksi), joiden pituus on yli 200 bp, ja ne osallistuvat eri sairauksien, kuten hengitystiesairauksien, tulehdussairauksien ja kasvainten, etiologiaan. lncRNA:t ovat keskeisiä toimijoita tulehdusreitillä, sillä niillä on ratkaisevia rooleja sekä sytokiinien ilmentymisessä että immuunisolujen erilaistumisessa.

Ydintä rikastettu runsas transkripti 1 (NEAT1) on pitkä ei-koodaava RNA, joka on keskeinen komponentti ribo-riboproteiinikompleksin rakentamisessa DNA-välitteisen synnynnäisen immuunivasteen aktivointia säätelemään, ja on havaittu myös toimivan tärkeässä roolissa synnynnäisissä immuunivasteissa. Se kohdistuu lukuisille genomialueille eri soluissa, pääasiassa koskien aktiivisia geenejä, paljastaen, että se on sääteilijä monille aktiivisille geeneille ja signaalireiteille. Se osallistuu paksisuolitulehduksen kehittymiseen vaikuttaen miR-204-5p-akseliin aktivoimalla PI3K-AKT-signalointireittiä ja NF-κB-signalointireittiä, mikä johtaa IL-6:n, IL-1B:n ja TNF-α:n lisääntymiseen, mikä aiheuttaa tulehdusta ja solukuolemaa.

Anti-sense Non RNA INLK4-lokuksessa (ANRIL) on pitkä ei-koodaava RNA, joka ei koodaa proteiinia; sen sijaan se säätelee geenien ilmentymistä transkriptionaalisella, epigeneettisellä ja post-transkriptionaalisella tasolla. Sillä on proinflammatorinen rooli monissa tulehduksellisissa ja immuunisairauksissa, kuten sepelvaltimotaudissa, kroonisessa munuaissairaudessa ja tulehduksellisessa suolistosairaudessa. IBD:ssä se välittää ydintekijä κB:tä (NF-κB) vaikuttaakseen tulehdukseen suoliston epiteelisoluihin kohdistuvien vaikutustensa kautta, tarjoten lisäksi tulevia vihjeitä kliiniseen diagnostiikkaan. Se aktivoi NF-κB:tä johtaen IL-6:n, IL-1B:n ja TNF-α:n lisääntymiseen, mikä aiheuttaa solukuolemaa. Lisäksi ANRIL:n yliregulaatio voisi vähentää miR-199a:n ilmentymistä ja lisätä apoptoottisten solujen määrää.

Ydintekijä kappa B:n (NF-κB) ilmentymiseen liittyy proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-α:n, IL-1:n ja IL-6:n, lisääntynyt tuotanto NF-κB:n toiminnan vuoksi, joka laajentaa näiden solujen kykyä tuottaa inflammatorisia välittäjäaineita. Ensisijaisesti NF-κB:stä peräisin olevat proinflammatoriset sytokiinit ovat vastuussa kahdesta mekanismista, jotka liittyvät IBD-vaurioiden kehittymiseen. Ensinnäkin tuotetut proinflammatoriset sytokiinit välittävät suoraan limakalvon kudosvaurioita pääasiassa nostamalla matriksimetalloproteinaasien tuotantoa ja eritystä suoliston lumenissa. Toiseksi NF-κB:stä peräisin olevat proinflammatoriset sytokiinit välittävät myös immunologisten solujen, jotka peräisin suoliston limakalvon lamina propriasta, stimulaatiota, aktivointia ja erilaistumista, mikä johtaa krooniseen tulehdukseen ja siten limakalvon vaurion jatkumiseen.

Joten mitataan NEAT1 ja ANRIL IBD:n diagnostisina biomarkkereina yhdessä tulehdusvälittäjä NF-κB:n kanssa. Tämä voidaan tehdä ei-invasiivisella verinäytteellä invasiivisen endoskooppisen biopsian sijaan.