VR Pupillometri i Kognitiv Svækkelse

Kognitiv præstation forringes typisk med alderen og er normalt ledsaget af opmærksomheds- og hukommelsesmangler. Mens sådanne ændringer kan være i overensstemmelse med normal aldring, kan de også afspejle affektive lidelser eller tidlige stadier af neurodegenerativ sygdom (f.eks. Alzheimers sygdom; AD). I klinisk praksis anvendes neurokognitive tests almindeligvis til at skelne alderssvarende ændring fra patologisk tilbagegang. Da disse tests kvantificerer adfærdspræstation, er de bedre til at påvise kognitiv tilbagegang, når målbare mangler viser sig. De har dog begrænset følsomhed overfor subtile ændringer, der kan foregribe åbenlyse kliniske symptomer med flere år. Vi foreslår derfor en simpel diagnostisk tilgang baseret på målinger af pupillens udvidelse, som kan understøtte tidligere opsporing og længdesnitmonitering, hvilket potentielt muliggør tidligere interventioner.

Pupillometri giver et ikke-invasivt indeks for pupildynamik knyttet til opmærksomhedssystemer relevante for kognition, herunder locus coeruleus-noradrenerge (LC-NA) systemet. LC-NA-aktivitet er koblet til pupillens udvidelse via autonome baner, og denne kobling er påvist i både dyre- og humanstudier. På grund af dets udbredte projektioner er LC-NA-systemet involveret i psykiatriske og neurologiske tilstande gennem roller i opmærksomhedsregulering, stressrespons, opmærksomhed og hukommelse. Pupillometri ved Alzheimers sygdom er ofte undersøgt ved hjælp af pupillær lysrefleksparadigmer. Dog kan simple lysblitsmålinger være mindre informative ved tidligstadie-svækkelse, fordi pupilresponser varierer med kognitiv tilstand og opgavekrav og ikke giver en ensartet, opgaveuafhængig aflæsning af LC-relateret funktion. Derfor kan analyse af pupilresponser under og umiddelbart efter kognitive opgaver være bedre egnet til at fange subtil dysfunktion relevant for prodromale processer, hvor lysrefleksændringer potentielt bliver mere tydelige, når svækkelsen er etableret. I tidligere arbejde observerede vi, at pupildiameteren øgedes med arbejdshukommelsesbelastning under en N-back-opgave. De fleste deltagere viste den forventede stigning i pupillens udvidelse med opgavens sværhedsgrad, hvorimod en undergruppe udviste udtalte atypiske pupilresponser på trods af kun svage forskelle på standard neurokognitive målinger. Baseret på disse principper anvender denne undersøgelse en VR-baseret vurdering til at undersøge voksne, der præsenterer tidlige, uspecifikke kognitive klager. Ved systematisk at optage pupildynamik under og efter kognitive paradigmer sigter vi mod at opnå aflæsninger af LC-NA-systemets funktion, der kan understøtte differentialdiagnose mellem tilstande med overlappende kliniske præsentationer (f.eks. depressionsrelateret kognitiv svækkelse vs. tidlig demens).

Ved hvert besøg udstyres deltagerne med et VR-headset af uddannet studiefolk og gennemfører VR-baserede vurderinger med samtidig øjesporing og optagelse af adfærdspræstation. Vurderingerne udføres ved baseline (T0) og gentages efter 3 måneder (T1) og 6 måneder (T2). Ved hvert besøg registreres pupilresponser og opgavepræstation under et pupillært lysrefleksparadigme, en hviletilstands-fikseringsblok, en arbejdshukommelsesopgave (N-back) og en belønningsopgave. Deltagerne gennemfører også rutinemæssig neuropsykologisk testning, herunder Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og CERAD-batteriet, der omfatter semantisk flyden, Boston Naming Test, Mini-Mental State Examination (MMSE), ordlisteindlæring, ordliste forsinket genkald, ordlistegenkendelse, figurkopiering, figur forsinket genkald, fonemisk flyden og Trail Making Test. Yderligere vurderinger inkluderer Bayer Activities of Daily Living-skalaen (Bayer-ADL) og Geriatric Depression Scale (GDS), samt spørgeskemaer, der vurderer subjektiv kognitiv svækkelse (FLei) og barndomsmodgang (CTQ). Sociodemografiske data registreres, herunder alder, køn, uddannelse (antal skoleår) og beskæftigelse. Blod indsamles til rutinemæssige laboratoriemålinger og blodbaserede biomarkøranalyser (herunder fosforyleret tau 217), og kliniske data fra rutinemæssig pleje kædes sammen, hvor tilgængelige. I nogle tilfælde er cerebrospinalvæskebiomarkører fra rutinemæssig klinisk evaluering tilgængelige og kædet sammen, herunder AD-patologimarkører (amyloid-β og tau-målinger).

Pupillometriske og adfærdsmæssige målinger vil blive sammenlignet på tværs af kohorter og evalueret længdesnitielt på tværs af opfølgningsbesøg. Målinger vil også relateres til rutinemæssig neuropsykologisk vurdering, samt tilgængelige kliniske biomarkører (CSF amyloid-β og tau-målinger, blodbaserede biomarkører og anatomiske neuroimaging-sekvenser). Vores tidligere observationer tyder på, at pupillens udvidelse skalerer med kognitiv belastning, og at opgavefremkaldte pupilresponser kan være forskellige, selv når standard neurokognitive målinger kun viser subtile forskelle. Vi formoder, at opgavefremkaldte pupilresponsmønstre vil variere mellem kohorter og kan være følsomme overfor ændringer over tid.