VR-pupillometri ved kognitiv svikt

Kognitiv ytelse avtar typisk med alderen og er vanligvis ledsaget av oppmerksomhets- og hukommelsesvansker. Selv om slike endringer kan være i samsvar med normal aldring, kan de også reflektere affektive lidelser eller tidlige stadier av nevrodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom; AD). I klinisk praksis brukes nevrokognitive tester vanligvis for å skille aldersadekvat forandring fra patologisk nedgang. Siden disse testene kvantifiserer atferdsytelse, er de bedre til å oppdage kognitiv nedgang når målbare mangler har manifestert seg. Imidlertid har de begrenset følsomhet for subtile endringer som kan gå foran tydelige kliniske symptomer med flere år. Vi foreslår derfor en enkel diagnostisk tilnærming basert på pupilldilatasjonsmålinger som kan støtte tidligere deteksjon og longitudinell overvåking, og potensielt muliggjøre tidligere intervensjoner.

Pupillometri gir en ikke-invasiv indeks for pupildynamikk koblet til opphisselsessystemer relevant for kognisjon, inkludert locus coeruleus-noradrenergisk (LC-NA) system. LC-NA-aktivitet er koblet til pupilldilatasjon via autonome baner, og denne koblingen har blitt påvist i både dyre- og menneskestudier. Gitt dens utbredte projeksjoner, er LC-NA-systemet implisert i psykiatriske og nevrologiske tilstander gjennom roller i opphisselsesregulering, stressrespons, oppmerksomhet og hukommelse. Pupillometri ved Alzheimers sykdom har ofte blitt undersøkt ved bruk av pupillær lysrefleksparadigmer. Imidlertid kan enkle lysblitsmålinger være mindre informative ved tidligstadiums svikt fordi pupilresponser varierer med kognitiv tilstand og oppgavekrav, og gir ikke en enhetlig, oppgaveuavhengig avlesning av LC-relatert funksjon. Følgelig kan analyse av pupilresponser under og umiddelbart etter kognitive oppgaver være bedre egnet til å fange subtil dysfunksjon relevant for prodromale prosesser, med lysrefleksendringer som potensielt blir mer tydelige når svikt er etablert. I tidligere arbeid observerte vi at pupildiameter økte med arbeidshukommelsesbelastning under en N-back-oppgave. De fleste deltakerne viste den forventede økningen i pupilldilatasjon med oppgavevanskelighet, mens en undergruppe viste uttalte atypiske pupilresponser til tross for bare små forskjeller på standard nevrokognitive mål. Basert på disse prinsippene bruker denne studien en VR-basert vurdering for å undersøke voksne som presenterer med tidlige, ikke-spesifikke kognitive klager. Ved systematisk å registrere pupildynamikk under og etter kognitive paradigmer, har vi som mål å oppnå avlesninger av LC-NA-systemfunksjon som kan støtte differensialdiagnose blant tilstander med overlappende kliniske presentasjoner (f.eks. depresjonsrelatert kognitiv svikt vs. tidlig demens).

Ved hvert besøk blir deltakerne utstyrt med et VR-hodeplagg av trent studierpersonell og fullfører VR-baserte vurderinger med samtidig øyesporing og atferdsytelsesregistrering. Vurderingene gjennomføres ved baseline (T0) og gjentas etter 3 måneder (T1) og 6 måneder (T2). Ved hvert besøk registreres pupilresponser og oppgaveytelse under et pupillært lysrefleksparadigme, en hviletilstands-fikseringsblokk, en arbeidshukommelsesoppgave (N-back) og en belønningsoppgave. Deltakerne fullfører også rutinemessig nevropsykologisk testing, inkludert Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og CERAD-batteriet som omfatter semantisk flyt, Boston Naming Test, Mini-Mental State Examination (MMSE), ordlistelæring, forsinket gjenkalling av ordliste, ordlistegjenkjennelse, figurkopiering, forsinket gjenkalling av figur, fonemisk flyt og Trail Making Test. Ytterligere vurderinger inkluderer Bayer Activities of Daily Living-skalaen (Bayer-ADL) og Geriatric Depression Scale (GDS), samt spørreskjemaer som vurderer subjektiv kognitiv svikt (FLei) og barndomstraumer (CTQ). Sosiodemografiske data registreres, inkludert alder, kjønn, utdanning (antall skoleår) og yrke. Blod samles inn for rutinemessige laboratoriemålinger og blodbaserte biomarkøranalyser (inkludert fosforylert tau 217), og kliniske data fra rutinemessig pleie kobles der tilgjengelig. I noen tilfeller er cerebrospinalvæske-biomarkører fra rutinemessig klinisk evaluering tilgjengelige og koblet, inkludert AD-patologimarkører (amyloid-β og tau-målinger).

Pupillometriske og atferdsmessige mål vil bli sammenlignet på tvers av kohorter og evaluert longitudinelt på tvers av oppfølgingsbesøk. Mål vil også relateres til rutinemessig nevropsykologisk vurdering, samt tilgjengelige kliniske biomarkører (CSF amyloid-β og tau-målinger, blodbaserte biomarkører og anatomiske nevrobildesekvenser). Våre tidligere observasjoner tyder på at pupilldilatasjon skalerer med kognitiv belastning og at oppgavefremkalt pupilrespons kan variere, selv når standard nevrokognitive mål viser bare subtile forskjeller. Vi formoder at oppgavefremkalt pupilresponsmønster vil variere mellom kohorter og kan være følsom for endring over tid.