VR-Pupillometrie bei kognitiver Beeinträchtigung

Die kognitive Leistung nimmt typischerweise mit dem Alter ab und ist in der Regel von Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefiziten begleitet. Während solche Veränderungen mit dem normalen Alterungsprozess übereinstimmen können, können sie auch affektive Störungen oder frühe Stadien neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit; AD) widerspiegeln. In der klinischen Praxis werden häufig neurokognitive Tests eingesetzt, um altersgerechte Veränderungen von pathologischem Abbau zu unterscheiden. Da diese Tests das Verhaltensleistungsniveau quantifizieren, sind sie besser geeignet, kognitiven Abbau zu erkennen, sobald messbare Defizite auftreten. Sie haben jedoch eine begrenzte Sensitivität für subtile Veränderungen, die den offensichtlichen klinischen Symptomen um mehrere Jahre vorausgehen können. Daher schlagen wir einen einfachen diagnostischen Ansatz auf der Grundlage von Pupillenerweiterungsmessungen vor, der eine frühere Erkennung und Längsschnittüberwachung unterstützen und möglicherweise frühere Interventionen ermöglichen könnte.

Die Pupillometrie liefert einen nicht-invasiven Indikator für die Pupillendynamik, die mit Erregungssystemen verbunden ist, die für die Kognition relevant sind, einschließlich des Locus coeruleus-noradrenergen (LC-NA) Systems. Die LC-NA-Aktivität ist über autonome Bahnen mit der Pupillenerweiterung gekoppelt, und diese Kopplung wurde in Tier- und Humanstudien nachgewiesen. Angesichts seiner weitreichenden Projektionen ist das LC-NA-System durch seine Rolle bei der Erregungsregulation, Stressreaktivität, Aufmerksamkeit und Gedächtnis an psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen beteiligt. Die Pupillometrie bei Alzheimer wurde häufig unter Verwendung von Pupillenlichtreflex-Paradigmen untersucht. Einfache Lichtblitz-Messungen können jedoch bei Frühstadium-Beeinträchtigungen weniger aussagekräftig sein, da Pupillenreaktionen mit dem kognitiven Zustand und den Aufgabenanforderungen variieren und keine einheitliche, aufgabenunabhängige Messung der LC-bezogenen Funktion liefern. Dementsprechend könnte die Analyse von Pupillenreaktionen während und unmittelbar nach kognitiven Aufgaben besser geeignet sein, um subtile Dysfunktionen zu erfassen, die mit prodromalen Prozessen zusammenhängen, wobei Lichtreflex-Veränderungen möglicherweise erst deutlicher werden, sobald eine Beeinträchtigung etabliert ist. In früheren Arbeiten beobachteten wir, dass der Pupillendurchmesser mit der Arbeitsgedächtnisbelastung während einer N-back-Aufgabe zunahm. Die meisten Teilnehmer zeigten die erwartete Zunahme der Pupillenerweiterung mit steigender Aufgabenschwierigkeit, während eine Untergruppe trotz nur geringfügiger Unterschiede bei standardmäßigen neurokognitiven Maßen ausgeprägte atypische Pupillenreaktionen aufwies. Aufbauend auf diesen Prinzipien verwendet diese Studie eine VR-basierte Beurteilung, um Erwachsene mit frühen, unspezifischen kognitiven Beschwerden zu untersuchen. Durch systematische Aufzeichnung der Pupillendynamik während und nach kognitiven Paradigmen zielen wir darauf ab, Messwerte der LC-NA-Systemfunktion zu erhalten, die die Differentialdiagnose bei Erkrankungen mit überlappenden klinischen Präsentationen unterstützen könnten (z. B. depressionsbedingte kognitive Beeinträchtigung vs. frühe Demenz).

Bei jedem Besuch werden die Teilnehmer von geschultem Studienpersonal mit einem VR-Headset ausgestattet und absolvieren VR-basierte Beurteilungen mit gleichzeitiger Eye-Tracking- und Verhaltensleistungsaufzeichnung. Die Beurteilungen werden zu Beginn (T0) durchgeführt und nach 3 Monaten (T1) und 6 Monaten (T2) wiederholt. Bei jedem Besuch werden Pupillenreaktionen und Aufgabenleistung während eines Pupillenlichtreflex-Paradigmas, eines Ruhezustands-Fixationsblocks, einer Arbeitsgedächtnisaufgabe (N-back) und einer Belohnungsaufgabe aufgezeichnet. Die Teilnehmer absolvieren auch routinemäßige neuropsychologische Tests, einschließlich der Montreal Cognitive Assessment (MoCA) und der CERAD-Batterie, bestehend aus semantischer Flüssigkeit, Boston Naming Test, Mini-Mental State Examination (MMSE), Wortlistenlernen, Wortlisten verzögerter Abruf, Wortlistenwiedererkennung, Figurenzeichnen, Figuren verzögerter Abruf, phonemischer Flüssigkeit und Trail Making Test. Zusätzliche Beurteilungen umfassen die Bayer Activities of Daily Living Skala (Bayer-ADL) und die Geriatric Depression Scale (GDS) sowie Fragebögen zur Bewertung subjektiver kognitiver Beeinträchtigung (FLei) und Kindheitstraumata (CTQ). Soziodemografische Daten werden erfasst, einschließlich Alter, Geschlecht, Bildung (Schuljahre) und Beruf. Blut wird für routinemäßige Labormessungen und blutbasierte Biomarkeranalysen (einschließlich phosphoryliertes Tau 217) entnommen, und klinische Daten aus der Routineversorgung werden, sofern verfügbar, verknüpft. In einigen Fällen sind Liquorbiomarker aus routinemäßiger klinischer Bewertung verfügbar und verknüpft, einschließlich AD-Pathologiemarker (Amyloid-β und Tau-Messungen).

Pupillometrische und verhaltensbezogene Maße werden zwischen Kohorten verglichen und längsschnittlich über die Follow-up-Besuche hinweg ausgewertet. Die Maße werden auch mit routinemäßiger neuropsychologischer Beurteilung sowie verfügbaren klinischen Biomarkern (Liquor Amyloid-β und Tau-Messungen, blutbasierte Biomarker und anatomische Neuroimaging-Sequenzen) in Beziehung gesetzt. Unsere früheren Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Pupillenerweiterung mit der kognitiven Belastung skaliert und dass aufgabenevozierten Pupillenreaktionen sich unterscheiden können, selbst wenn standardmäßige neurokognitive Maße nur subtile Unterschiede zeigen. Wir stellen die Hypothese auf, dass aufgabenevozierten Pupillenreaktionsmuster sich zwischen Kohorten unterscheiden und möglicherweise sensibel für Veränderungen über die Zeit sind.