Pupilometria de RV em Deterioração Cognitiva

O desempenho cognitivo tipicamente declina com a idade e é geralmente acompanhado por défices de atenção e memória. Embora tais alterações possam ser consistentes com o envelhecimento normal, também podem refletir perturbações afetivas ou estágios iniciais de doenças neurodegenerativas (por exemplo, Doença de Alzheimer; DA). Na prática clínica, testes neurocognitivos são comumente utilizados para distinguir alterações apropriadas à idade do declínio patológico. Como estes testes quantificam o desempenho comportamental, são melhores na deteção do declínio cognitivo, uma vez que défices mensuráveis se manifestam. No entanto, têm sensibilidade limitada a alterações subtis que podem preceder sintomas clínicos evidentes por vários anos. Propomos, portanto, uma abordagem diagnóstica simples baseada em medições da dilatação pupilar que pode apoiar a deteção mais precoce e a monitorização longitudinal, potencialmente permitindo intervenções mais precoces.

A pupilometria fornece um índice não invasivo da dinâmica pupilar ligada a sistemas de ativação relevantes para a cognição, incluindo o sistema locus coeruleus-noradrenérgico (LC-NA). A atividade do LC-NA está acoplada à dilatação pupilar através de vias autonómicas, e este acoplamento foi demonstrado em estudos com animais e humanos. Dadas as suas projeções generalizadas, o sistema LC-NA está implicado em condições psiquiátricas e neurológicas através de papéis na regulação da ativação, responsividade ao stress, atenção e memória. A pupilometria na Doença de Alzheimer tem sido frequentemente examinada utilizando paradigmas do reflexo pupilar à luz. No entanto, medidas simples de flash de luz podem ser menos informativas no comprometimento em estágio inicial porque as respostas pupilares variam com o estado cognitivo e as exigências da tarefa e não fornecem uma leitura uniforme e independente da tarefa da função ligada ao LC. Consequentemente, analisar as respostas pupilares durante e imediatamente após tarefas cognitivas pode ser mais adequado para captar disfunção subtil relevante para processos prodrómicos, com alterações do reflexo à luz potencialmente tornando-se mais aparentes uma vez estabelecido o comprometimento. Em trabalhos anteriores, observámos que o diâmetro pupilar aumentava com a carga de memória de trabalho durante uma tarefa N-back. A maioria dos participantes mostrou o aumento esperado na dilatação pupilar com a dificuldade da tarefa, enquanto um subconjunto exibiu respostas pupilares atípicas pronunciadas apesar de apenas ligeiras diferenças nas medidas neurocognitivas padrão. Com base nestes princípios, este estudo utiliza uma avaliação baseada em RV para examinar adultos que apresentam queixas cognitivas precoces e não específicas. Ao registar sistematicamente a dinâmica pupilar durante e após paradigmas cognitivos, pretendemos obter leituras da função do sistema LC-NA que possam apoiar o diagnóstico diferencial entre condições com apresentações clínicas sobrepostas (por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado com depressão vs. demência precoce).

Em cada visita, os participantes são equipados com um headset de RV por pessoal do estudo treinado e completam avaliações baseadas em RV com rastreamento ocular simultâneo e registo do desempenho comportamental. As avaliações são realizadas na linha de base (T0) e repetidas após 3 meses (T1) e 6 meses (T2). Em cada visita, as respostas pupilares e o desempenho na tarefa são registados durante um paradigma de reflexo pupilar à luz, um bloco de fixação em estado de repouso, uma tarefa de memória de trabalho (N-back) e uma tarefa de recompensa. Os participantes também completam testes neuropsicológicos de rotina, incluindo a Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) e a bateria CERAD compreendendo fluência semântica, Teste de Nomeação de Boston, Exame do Estado Mental Mínimo (MMSE), aprendizagem de lista de palavras, recordação tardia de lista de palavras, reconhecimento de lista de palavras, cópia de figuras, recordação tardia de figuras, fluência fonémica e Teste de Trilhas. Avaliações adicionais incluem a escala Bayer de Atividades da Vida Diária (Bayer-ADL) e a Escala de Depressão Geriátrica (GDS), bem como questionários que avaliam comprometimento cognitivo subjetivo (FLei) e adversidade na infância (CTQ). Dados sociodemográficos são registados, incluindo idade, sexo, educação (anos de escolaridade) e ocupação. O sangue é recolhido para medidas laboratoriais de rotina e análises de biomarcadores baseados no sangue (incluindo tau fosforilada 217), e dados clínicos dos cuidados de rotina são ligados quando disponíveis. Em alguns casos, biomarcadores do líquido cefalorraquidiano da avaliação clínica de rotina estão disponíveis e são ligados, incluindo marcadores de patologia da DA (medidas de amiloide-β e tau).

Medidas pupilométricas e comportamentais serão comparadas entre coortes e avaliadas longitudinalmente ao longo das visitas de seguimento. As medidas também serão relacionadas com a avaliação neuropsicológica de rotina, bem como com biomarcadores clínicos disponíveis (medidas de amiloide-β e tau no LCR, biomarcadores baseados no sangue e sequências de neuroimagem anatómica). As nossas observações anteriores sugerem que a dilatação pupilar escala com a carga cognitiva e que as respostas pupilares evocadas pela tarefa podem diferir, mesmo quando as medidas neurocognitivas padrão mostram apenas diferenças subtis. Hipotetizamos que os padrões de resposta pupilar evocada pela tarefa diferirão entre coortes e podem ser sensíveis a alterações ao longo do tempo.