VR Pupillometrie bij Cognitieve Stoornissen

Cognitieve prestaties nemen doorgaans af met de leeftijd en gaan meestal gepaard met aandachts- en geheugenstoornissen. Hoewel dergelijke veranderingen consistent kunnen zijn met normale veroudering, kunnen ze ook affectieve stoornissen of vroege stadia van neurodegeneratieve ziekten weerspiegelen (bijv. ziekte van Alzheimer; AD). In de klinische praktijk worden neurocognitieve tests veel gebruikt om leeftijdsgerelateerde verandering te onderscheiden van pathologische achteruitgang. Omdat deze tests gedragsprestaties kwantificeren, zijn ze beter in het opsporen van cognitieve achteruitgang, zodra meetbare tekorten zich manifesteren. Ze hebben echter een beperkte gevoeligheid voor subtiele veranderingen die enkele jaren vooraf kunnen gaan aan duidelijke klinische symptomen. Daarom stellen we een eenvoudige diagnostische benadering voor op basis van pupilverwijdingmetingen die een eerdere detectie en longitudinale monitoring kan ondersteunen, wat mogelijk vroegtijdige interventies mogelijk maakt.

Pupillometrie biedt een niet-invasieve index van pupil dynamiek gekoppeld aan opwinding systemen relevant voor cognitie, waaronder het locus coeruleus-noradrenerge (LC-NA) systeem. LC-NA activiteit is gekoppeld aan pupilverwijding via autonome paden, en deze koppeling is aangetoond in dier- en mensstudies. Gezien zijn wijdverspreide projecties is het LC-NA systeem betrokken bij psychiatrische en neurologische aandoeningen via rollen in opwinding regulatie, stress responsiviteit, aandacht en geheugen. Pupillometrie bij de ziekte van Alzheimer is vaak onderzocht met behulp van pupil licht reflex paradigma's. Eenvoudige lichtflitsmetingen kunnen echter minder informatief zijn bij vroege-stadium beperkingen omdat pupilresponsen variëren met cognitieve toestand en taakeisen en geen uniforme, taakonafhankelijke uitlezing van LC-gerelateerde functie bieden. Dienovereenkomstig kan het analyseren van pupilresponsen tijdens en direct na cognitieve taken beter geschikt zijn om subtiele disfunctie relevant voor prodromale processen vast te leggen, waarbij lichtreflexveranderingen mogelijk duidelijker worden zodra beperking is vastgesteld. In eerder werk observeerden we dat pupildiameter toenam met werkgeheugenbelasting tijdens een N-back taak. De meeste deelnemers vertoonden de verwachte toename in pupilverwijding met taakmoeilijkheid, terwijl een subgroep uitgesproken atypische pupilresponsen vertoonde ondanks slechts geringe verschillen op standaard neurocognitieve maten. Voortbouwend op deze principes gebruikt deze studie een VR-gebaseerde beoordeling om volwassenen te onderzoeken die zich presenteren met vroege, niet-specifieke cognitieve klachten. Door systematisch pupil dynamiek vast te leggen tijdens en na cognitieve paradigma's, streven we ernaar uitlezingen van LC-NA systeemfunctie te verkrijgen die differentiële diagnose kunnen ondersteunen tussen aandoeningen met overlappende klinische presentaties (bijv. depressie-gerelateerde cognitieve stoornis versus vroege dementie).

Bij elk bezoek worden deelnemers door getraind studiewerk voorzien van een VR-headset en voltooien ze VR-gebaseerde beoordelingen met gelijktijdige oogtracking en gedragsprestatieregistratie. Beoordelingen worden uitgevoerd bij baseline (T0) en herhaald na 3 maanden (T1) en 6 maanden (T2). Bij elk bezoek worden pupilresponsen en taakprestaties geregistreerd tijdens een pupil licht reflex paradigma, een rusttoestand fixatieblok, een werkgeheugentaak (N-back) en een beloningstaak. Deelnemers voltooien ook routinematig neuropsychologisch testen, inclusief de Montreal Cognitive Assessment (MoCA) en de CERAD-batterij bestaande uit semantische vlotheid, Boston Naming Test, Mini-Mental State Examination (MMSE), woordlijst leren, woordlijst vertraagde herinnering, woordlijst herkenning, figuur kopiëren, figuur vertraagde herinnering, fonemische vlotheid en Trail Making Test. Aanvullende beoordelingen omvatten de Bayer Activities of Daily Living-schaal (Bayer-ADL) en de Geriatric Depression Scale (GDS), evenals vragenlijsten die subjectieve cognitieve stoornis (FLei) en jeugdtrauma (CTQ) beoordelen. Sociodemografische gegevens worden geregistreerd, inclusief leeftijd, geslacht, opleiding (aantal schooljaren) en beroep. Bloed wordt afgenomen voor routinematige laboratoriummetingen en bloed-gebaseerde biomarkeranalyses (inclusief gefosforyleerd tau 217), en klinische gegevens uit routinematige zorg worden waar mogelijk gekoppeld. In sommige gevallen zijn cerebrospinale vloeistof biomarkers uit routinematige klinische evaluatie beschikbaar en gekoppeld, inclusief AD-pathologiemarkers (amyloid-β en tau metingen).

Pupillometrische en gedragsmaten zullen worden vergeleken tussen cohorten en longitudinaal geëvalueerd over follow-up bezoeken. Maten zullen ook gerelateerd worden aan routinematige neuropsychologische beoordeling, evenals beschikbare klinische biomarkers (CSF amyloid-β en tau metingen bloed-gebaseerde biomarkers en anatomische neuroimaging sequenties). Onze eerdere observaties suggereren dat pupilverwijding schaalt met cognitieve belasting en dat taak-geëvoceerde pupilresponsen kunnen verschillen, zelfs wanneer standaard neurocognitieve maten slechts subtiele verschillen vertonen. We veronderstellen dat taak-geëvoceerde pupilresponspatronen zullen verschillen tussen cohorten en gevoelig kunnen zijn voor verandering in de tijd.