Naturgeschichte, genetische Grundlagen und Phänotyp-Genotyp-Korrelationen bei autosomal dominanten spinozerebellären Degenerationen
Die autosomal-dominanten spinozerebellären Degenerationen sind eine klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe seltener Erkrankungen und einer schweren Entwicklung. Bisher sind die verantwortlichen Gene für weniger als 50 % der Fälle bekannt und aufgrund ihrer Seltenheit gibt es keine Phänotyp-Genotyp-Korrelationen und eine klar definierte Krankheitsgeschichte.
Die Ziele des Projekts sind die Entwicklung und Validierung quantitativer Instrumente des zerebellären Syndroms und der Spastik, die Herstellung von Verbindungen zwischen dem Phänotyp und dem Ergebnis der molekularen Analyse, die Identifizierung neuer für diese Störungen verantwortlicher Loci/Gene und die Etablierung der Naturgeschichte der Krankheit nach dem Genotyp.
Zu diesem Zweck wird eine prospektive und multizentrische Studie zur Rekrutierung und klinischen Bewertung einer Kohorte von 225 Patienten vorgeschlagen; 150 von ihnen werden bereits in den beteiligten Zentren weiterverfolgt. Es wird eine DNA-Sammlung angelegt, um nach der Implikation neuer Loci und Gene zu suchen. Es wird eine klinisch-genetische Datenbank eingerichtet, in der Daten aus aufeinanderfolgenden klinischen Bewertungen und denen der Genotypisierung kombiniert werden.
Diese Strategie ermöglicht den Zugang zu genetischer Beratung und molekularer Diagnose (positive, präsymptomatische oder vorgeburtliche Diagnosen), basierend auf einer rationalen Strategie aus Phänotyp-Genotyp-Korrelationen und der Information über die relative Häufigkeit der Gene. Die detaillierte Beschreibung mit Hilfe neuer Bewertungsinstrumente und der Nachverfolgung des natürlichen Krankheitsverlaufs gemäß dem Genotyp stellt einen entscheidenden Schritt bei der Gestaltung von Therapiestudien bei diesen seltenen Erkrankungen dar. Darüber hinaus wird die regelmäßige Nachsorge durch spezialisierte Zentren eine bessere Versorgung der Patienten ermöglichen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Bordeaux, Frankreich, 33000
- Hôpital Pellegrin
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Grenoble, Frankreich, 38000
- CHU de GRENOBLE
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Lyon, Frankreich, 69003
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
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Marseille, Frankreich, 13005
- Hôpital La Timone
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Nîmes, Frankreich, 30000
- Hopital Caremeau
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Paris, Frankreich, 75013
- Hôpital Pitié-Salpêtrière
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Rouen, Frankreich, 76000
- Hôpital Charles Nicolle
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Toulouse, Frankreich, 31000
- Hopital Purpan
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Progressive Ataxie oder Paraplegie,
- Familienanamnese der Krankheit (Patienten),
- Über 18 Jahre
- Keine Darstellung von neurologischen oder osteoartikulären Erkrankungen
Ausschlusskriterien:
- Verweigerung der Teilnahme am Protokoll,
- Eine unbekannte Familiengeschichte,
- Vorliegen einer interrezidivierenden Erkrankung, die eine Beurteilung der Erkrankung (Schlaganfall, Demenz) unmöglich macht
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Broussolle Emmanuel, MD, PhD, Hopitaux Civils de Lyon
- Hauptermittler: Cyril Goizet, MD, Hôpitaux de Bordeaux
- Hauptermittler: Patrick Calvas, MD, PhD, Hôpitaux de Toulouse
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Tezenas du Montcel S, Durr A, Rakowicz M, Nanetti L, Charles P, Sulek A, Mariotti C, Rola R, Schols L, Bauer P, Dufaure-Gare I, Jacobi H, Forlani S, Schmitz-Hubsch T, Filla A, Timmann D, van de Warrenburg BP, Marelli C, Kang JS, Giunti P, Cook A, Baliko L, Melegh B, Boesch S, Szymanski S, Berciano J, Infante J, Buerk K, Masciullo M, Di Fabio R, Depondt C, Ratka S, Stevanin G, Klockgether T, Brice A, Golmard JL. Prediction of the age at onset in spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3 and 6. J Med Genet. 2014 Jul;51(7):479-86. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102200. Epub 2014 Apr 29. Erratum In: J Med Genet. 2014 Sep;51(9):613. Bela, Melegh [corrected to Melegh, Bela].
- Klebe S, Durr A, Rentschler A, Hahn-Barma V, Abele M, Bouslam N, Schols L, Jedynak P, Forlani S, Denis E, Dussert C, Agid Y, Bauer P, Globas C, Wullner U, Brice A, Riess O, Stevanin G. New mutations in protein kinase Cgamma associated with spinocerebellar ataxia type 14. Ann Neurol. 2005 Nov;58(5):720-9. doi: 10.1002/ana.20628.
- Stevanin G, Hahn V, Lohmann E, Bouslam N, Gouttard M, Soumphonphakdy C, Welter ML, Ollagnon-Roman E, Lemainque A, Ruberg M, Brice A, Durr A. Mutation in the catalytic domain of protein kinase C gamma and extension of the phenotype associated with spinocerebellar ataxia type 14. Arch Neurol. 2004 Aug;61(8):1242-8. doi: 10.1001/archneur.61.8.1242.
- Stevanin G, Durr A, Dussert C, Penet C, Brice A. Mutations in the FGF14 gene are not a major cause of spinocerebellar ataxia in Caucasians. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):936. doi: 10.1212/01.wnl.0000137020.30604.1e. No abstract available.
- Waters MF, Minassian NA, Stevanin G, Figueroa KP, Bannister JP, Nolte D, Mock AF, Evidente VG, Fee DB, Muller U, Durr A, Brice A, Papazian DM, Pulst SM. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):447-51. doi: 10.1038/ng1758. Epub 2006 Feb 26.
- Depienne C, Tallaksen C, Lephay JY, Bricka B, Poea-Guyon S, Fontaine B, Labauge P, Brice A, Durr A. Spastin mutations are frequent in sporadic spastic paraparesis and their spectrum is different from that observed in familial cases. J Med Genet. 2006 Mar;43(3):259-65. doi: 10.1136/jmg.2005.035311. Epub 2005 Jul 31.
- Depienne C, Fedirko E, Forlani S, Cazeneuve C, Ribai P, Feki I, Tallaksen C, Nguyen K, Stankoff B, Ruberg M, Stevanin G, Durr A, Brice A. Exon deletions of SPG4 are a frequent cause of hereditary spastic paraplegia. J Med Genet. 2007 Apr;44(4):281-4. doi: 10.1136/jmg.2006.046425. Epub 2006 Nov 10.
- Depienne C, Fedirko E, Faucheux JM, Forlani S, Bricka B, Goizet C, Lesourd S, Stevanin G, Ruberg M, Durr A, Brice A. A de novo SPAST mutation leading to somatic mosaicism is associated with a later age at onset in HSP. Neurogenetics. 2007 Aug;8(3):231-3. doi: 10.1007/s10048-007-0090-4. Epub 2007 Jun 28.
- Hanein S, Durr A, Ribai P, Forlani S, Leutenegger AL, Nelson I, Babron MC, Elleuch N, Depienne C, Charon C, Brice A, Stevanin G. A novel locus for autosomal dominant "uncomplicated" hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 8p21.1-q13.3. Hum Genet. 2007 Nov;122(3-4):261-73. doi: 10.1007/s00439-007-0396-1. Epub 2007 Jun 28.
- Ribai P, Depienne C, Fedirko E, Jothy AC, Viveweger C, Hahn-Barma V, Brice A, Durr A. Mental deficiency in three families with SPG4 spastic paraplegia. Eur J Hum Genet. 2008 Jan;16(1):97-104. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201922. Epub 2007 Oct 24.
- du Montcel ST, Charles P, Ribai P, Goizet C, Le Bayon A, Labauge P, Guyant-Marechal L, Forlani S, Jauffret C, Vandenberghe N, N'guyen K, Le Ber I, Devos D, Vincitorio CM, Manto MU, Tison F, Hannequin D, Ruberg M, Brice A, Durr A. Composite cerebellar functional severity score: validation of a quantitative score of cerebellar impairment. Brain. 2008 May;131(Pt 5):1352-61. doi: 10.1093/brain/awn059. Epub 2008 Mar 31.
- Goizet C, Boukhris A, Mundwiller E, Tallaksen C, Forlani S, Toutain A, Carriere N, Paquis V, Depienne C, Durr A, Stevanin G, Brice A. Complicated forms of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia are frequent in SPG10. Hum Mutat. 2009 Feb;30(2):E376-85. doi: 10.1002/humu.20920.
- Tezenas du Montcel S, Charles P, Goizet C, Marelli C, Ribai P, Vincitorio C, Anheim M, Guyant-Marechal L, Le Bayon A, Vandenberghe N, Tchikviladze M, Devos D, Le Ber I, N'Guyen K, Cazeneuve C, Tallaksen C, Brice A, Durr A. Factors influencing disease progression in autosomal dominant cerebellar ataxia and spastic paraplegia. Arch Neurol. 2012 Apr;69(4):500-8. doi: 10.1001/archneurol.2011.2713.
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- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neurologische Manifestationen
- Genetische Krankheiten, angeboren
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- Dyskinesien
- Erkrankungen des Rückenmarks
- Heredodegenerative Erkrankungen, Nervensystem
- Lähmung
- Kleinhirnerkrankungen
- Ataxia
- Zerebelläre Ataxie
- Spinozerebelläre Ataxien
- Spinozerebelläre Degenerationen
- Querschnittslähmung
Andere Studien-ID-Nummern
- RBM01-59 _ AOM03059
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