Rituximab in der Behandlung von Morbus Basedow

Hintergrund

Rituximab ist ein chimärer muriner/humaner monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der ursprünglich vor Jahren für die Behandlung von malignen Lymphomen in die Klinik eingeführt wurde. Der Antikörper ist ein IgG1-kappa-Immunglobulin, das Sequenzen der variablen Region der leichten und schweren Kette der Maus und Sequenzen der konstanten Region des Menschen enthält. Die Fab-Domäne von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten. Mögliche Mechanismen der Zelllyse umfassen Komplement-abhängige Zytotoxizität, Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität und Induktion von Apoptose.

Der/die Mechanismus(en) hinter der günstigen Reaktion von Rituximab bei autoimmunen Zytopenien sind ungeklärt. Bereits nach einer Antikörperinfusion kommt es zu einer Depletion der B-Zellen des peripheren Blutes. Dementsprechend wurde vorgeschlagen, dass opsonisierte CD20+ B-Zellen die Makrophagen-Fc-Rezeptorfunktion hemmen und sättigen und dadurch IgG-beschichtete Blutzellen durch retikuloendotheliale Zellen beseitigen. Die Unterdrückung von autoreaktiven B-Zell-Klonen kann ein weiterer möglicher Mechanismus sein.

In jüngster Zeit haben mehrere Studien gezeigt, dass Rituximab auch bei der Behandlung verschiedener autoimmuner Zytopenien und Autoimmunerkrankungen sehr wirksam ist – idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), warme und kalte autoimmune hämolytische Anämien, autoimmune Neutropenie, Erythrozytenaplasie, Wegener-Granulomatose, systemisch Lupus erythematodes, membranöse Glomerulonephritis und rheumatoide Arthritis –, einschließlich Störungen, die als primär Krankheiten betrachtet werden, die durch abweichende T-Zell-Antworten hervorgerufen werden, z. B. rheumatoide Arthritis. In letzter Zeit wurde jedoch die Bedeutung der B-Zelle bei der Pathogenese dieser Autoimmunerkrankungen diskutiert und betont.

Morbus Basedow ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sowohl B- als auch T-Zellen aktiviert werden und an ihrer Pathogenese beteiligt sind. Allerdings ist die B-Zell-Aktivierung mit der Produktion von IgG – Schilddrüsen-stimulierenden Antikörpern, Bindung an und Aktivierung des Thyrotropin-Rezeptors auf Schilddrüsenzellen eine Voraussetzung für die Entwicklung der Graves-Hyperthyreose. Die schilddrüsenstimulierenden Antikörper verursachen Schilddrüsenhypersekretion, Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüsenfollikel und schließlich einen diffusen Kropf zusammen mit einer klinischen Hyperthyreose. Neben Schilddrüsen-stimulierenden Antikörpern gegen Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase werden bei Morbus Basedow auch gebildet. Die Pathogenese der anderen klinischen Krankheitsmerkmale – der Ophthalmopathie und der lokalisierten Dermopathie oder des Myxödems – ist weitaus weniger aufgeklärt. Es wurde vorgeschlagen, dass sich die Ophthalmopathie als Folge einer Autoimmunreaktion auf den Thyrotropinrezeptor entwickelt, der auch von einer Präadipozyten-Subpopulation von orbitalen Fibroblasten exprimiert wird. Die Behandlung der Basedow-Krankheit umfasst Thyreostatika, radioaktives Jod und chirurgische Eingriffe. Alle drei Behandlungsmodalitäten sind mit Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen verbunden.

Die schwerwiegendste Komplikation von Thyreostatika ist Agranulozytose und seltener akute hepatische Nekrose, cholestatische Hepatitis und Vaskulitis. Was die Behandlung mit radioaktivem Jod betrifft, so kann diese Therapie die Ophthalmopathie verschlechtern. Außerdem folgt auf die Behandlung bei einem großen Teil der Patienten eine Hypothyreose.

Basierend auf den oben erwähnten Beobachtungen einer sehr wirksamen Reaktion bei vielen Patienten mit ansonsten refraktären Autoimmunerkrankungen und dem pathogenetischen Konzept des Morbus Basedow als einer Erkrankung, die durch Autoantikörper hervorgerufen wird, die den Thyrotropinrezeptor auf Schilddrüsenzellen (Hyperthyreose und Kropf) und ähnliche Antigene stimulieren Orbita (Ophthalmopathie) ist die Hypothese, dass die B-Zell-Depletion mit Rituximab eine sehr wirksame Therapie sein könnte, die die Produktion der Autoantikörper reduziert oder beseitigt, die für die Basedow-Krankheit verantwortlich sind.

Ziel der Studie:

In einer Pilotstudie der Phase II mit 20 Patienten mit Morbus Basedow zur Bewertung der Wirkung von Rituximab:

1. Biochemisch anhand von Markern der Krankheitsaktivität beurteilt (freies T4, freies T3, TSH, TSH-Rezeptor-Antikörper, Anti-TPO)

Studiendesign

Material und Methoden 20 Patienten mit kürzlich aufgetretenem unbehandeltem Morbus Basedow beginnen mit einer antithyreotischen Behandlung (Methimazol). Wenn Euthyreose erreicht ist – definiert durch normale Schilddrüsenparameter (freies T4, freies T3 und TSH) – werden die Patienten randomisiert einer +/- Rituximab-Behandlung zugeteilt.

Danach werden die 2 Patientengruppen 1 Jahr lang beobachtet:

• 10 euthyreote Patienten wurden 4 Wochen lang mit Rituximab behandelt, wenn die antithyreotische Behandlung abgesetzt wurde.
• 10 euthyreote Patienten, die keine antithyreotische Behandlung mit Rituximab erhalten, werden nach 4 Wochen abgesetzt.

Effektparameter

Unterschiede in Rückfall, Remissionsrate nach 3, 6, 9 und 12 Monaten Follow-up/ Zeit bis zum Rückfall wie bewertet durch:

• Biochemie ( freies T4, freies T3, TSH, TSH-Rezeptor-Antikörper, Anti-TPO)

Behandlung

Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m², iv verabreicht. Infusion einmal wöchentlich für 4 Wochen.

Prämedikation mit Paracetamol 1g p.o. oder Tavestin 2 mg i.v. 30-60 min gegeben. vor jedem Aufguss.