그레이브스병 치료에서의 리툭시맙

배경

Rituximab은 원래 악성 림프종의 치료를 위해 수년 전에 임상에 도입된 키메라 쥐/인간 항-CD20 단일클론 항체입니다. 항체는 마우스 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열 및 인간 불변 영역 서열을 함유하는 IgG1 카파 면역글로불린이다. Rituximab의 Fab 도메인은 B 림프구의 CD20 항원에 결합합니다. 세포 용해의 가능한 메커니즘에는 보체 의존성 세포독성, 항체 의존성 세포독성 및 세포사멸 유도가 포함됩니다.

자가면역성 혈구감소증에서 리툭시맙의 유리한 반응 뒤에 있는 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다. 단 한 번의 항체 주입 후에 말초 혈액 B 세포의 고갈이 발생합니다. 따라서, 옵소닌화된 CD20+ B 세포는 대식세포 Fc-수용체 기능을 억제 및 포화시켜 세망내피 세포에 의한 IgG-코팅된 혈액 세포의 제거를 제안하였다. 자동 반응성 B 세포 클론의 억제는 또 다른 잠재적 메커니즘일 수 있습니다.

가장 최근에 여러 연구에서 리툭시맙이 다양한 자가면역성 혈소판감소증 및 자가면역 질환 - 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 온난성 및 냉성 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 순수 적혈구 무형성증, 베게너 육아종증, 전신성 홍반성 루푸스, 막성 사구체신염, 및 류마티스성 관절염 - 예를 들어, 류마티스성 관절염과 같이 비정상적인 T 세포 반응에 의해 유발되는 질병으로 주로 간주되는 장애를 포함합니다. 그러나 최근 이러한 자가면역 질환의 병인에서 B 세포의 중요성이 논의되고 강조되었습니다.

그레이브스병은 B 세포와 T 세포가 모두 활성화되어 병인에 관여하는 자가면역 질환입니다. 그러나 갑상선 세포의 갑상선 자극 호르몬 수용체에 결합하고 활성화하는 IgG - 갑상선 자극 항체 생산을 통한 B 세포 활성화는 그레이브스 갑상선 기능 항진증 발병의 전제 조건입니다. 갑상선 자극 항체는 갑상선 여포의 과분비, 비대 및 과형성을 유발하고 궁극적으로 임상적 갑상선 기능 항진증과 함께 미만성 갑상선종을 유발합니다. 티로글로불린과 갑상선 과산화효소에 대한 갑상선 자극 항체 외에도 그레이브스병에서도 생성됩니다. 질병의 다른 임상적 특징인 안병증 및 국소 피부병증 또는 점액수종의 발병기전은 훨씬 덜 규명되어 있습니다. 눈병증은 갑상선자극호르몬 수용체에 대한 자가면역 반응의 결과로 발생하며, 안와 섬유아세포의 지방전구 세포 하위 집단에서도 발현되는 것으로 제안되었습니다. 그레이브스병의 치료에는 항갑상선제, 방사성 요오드 및 수술이 포함됩니다. 세 가지 치료 양식 모두 부작용 또는 부작용과 관련이 있습니다.

항갑상선 약물의 가장 심각한 합병증은 무과립구증이며 덜 빈번한 급성 간 괴사, 담즙정체성 간염 및 혈관염입니다. 방사성 요오드로 치료하는 경우 이 요법은 안질환을 악화시킬 수 있습니다. 또한 치료 후 많은 환자에서 갑상선 기능 저하증이 발생합니다.

다른 난치성 자가면역 질환이 있는 많은 환자에서 매우 효과적인 반응에 대한 위에서 언급한 관찰과 갑상선 세포(갑상선 기능 항진증 및 갑상선종)의 갑상선 자극 호르몬 수용체를 자극하는 자가 항체 및 안와(안병증) 가설은 리툭시맙을 사용한 B 세포 고갈이 그레이브스병의 원인이 되는 자동 항체의 생산을 감소시키거나 없애는 매우 효과적인 치료법일 수 있다는 것입니다.

연구 목적:

리툭시맙의 효과를 평가하기 위해 그레이브스병 환자 20명을 대상으로 한 제2상 파일럿 연구에서:

1. 질병 활성 지표(유리 T4, 유리 T3, TSH, TSH-수용체 항체, 항-TPO)에 의해 평가된 생화학적으로

연구 설계

재료 및 방법 최근 발병하여 치료받지 않은 그레이브스병 환자 20명을 대상으로 항갑상선 치료(메티마졸)를 시작한다. 정상 갑상선 매개변수(유리 T4, 유리 T3 및 TSH)로 정의되는 갑상선기능저하증에 도달하면 환자를 +/- 리툭시맙 치료에 무작위 배정합니다.

그 후, 2개의 환자 그룹을 1년 동안 추적하였다:

• 10명의 갑상선 기능 항진증 환자가 항갑상선 치료를 중단한 후 리툭시맙으로 4주간 치료를 받았습니다.
• 리툭시맙 항갑상선 치료를 받지 않은 10명의 갑상선 기능 항진증 환자는 4주 후에 중단되었습니다.

효과 매개변수

재발, 3, 6, 9 및 12개월 추적관찰/재발까지의 시간에서의 관해율의 차이는 다음에 의해 평가됩니다.

• 생화학(유리 T4, 유리 T3, TSH, TSH-수용체 항체, 항-TPO)

치료

iv에 의해 투여되는 375 mg/m² 용량의 리툭시맙. 4주 동안 일주일에 한 번 주입합니다.

파라세타몰 1g p.o.로 전처치 또는 타베스틴 2 mg i.v. 30~60분이 주어진다. 각 주입 전에.