Rituximab v léčbě Gravesovy choroby

Pozadí

Rituximab je chimérická myší/lidská anti-CD20 monoklonální protilátka, která byla původně zavedena na kliniku před lety pro léčbu maligních lymfomů. Protilátka je imunoglobulin IgGl kappa obsahující myší sekvence variabilní oblasti lehkého a těžkého řetězce a sekvence lidské konstantní oblasti. Fab doména rituximabu se váže na CD20 antigen na B lymfocytech. Možné mechanismy buněčné lýzy zahrnují cytotoxicitu závislou na komplementu, buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách a indukci apoptózy.

Mechanismus(y) stojící za příznivou odpovědí na rituximab u autoimunitních cytopenií není ustálen. K vyčerpání B buněk periferní krve dochází již po jedné infuzi protilátky. V souladu s tím bylo navrženo, že opsonizované CD20+ B-buňky inhibují a saturují funkci makrofágového Fc-receptoru a tím clearance krvinek potažených IgG retikuloendoteliálními buňkami. Dalším potenciálním mechanismem může být potlačení autoreaktivních klonů B-buněk.

V poslední době několik studií ukázalo, že rituximab je také velmi účinný při léčbě různých autoimunitních cytopenií a autoimunitních onemocnění - idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), teplé a studené autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní neutropenie, čistá aplazie červených krvinek, Wegenerova granulomatóza, systémová lupus erythematodes, membranózní glomerulonefritida a revmatoidní artritida, včetně poruch, které byly považovány za primárně onemocnění vyvolaná aberantními odpověďmi T-buněk, např. revmatoidní artritida. V poslední době se však diskutuje a zdůrazňuje význam B-buněk v patogenezi těchto autoimunitních poruch.

Gravesova choroba je autoimunitní onemocnění, při kterém jsou aktivovány B- a T-buňky a podílejí se na jeho patogenezi. Předpokladem pro rozvoj Gravesovy hypertyreózy je však aktivace B-buněk s produkcí IgG - tyreostimulačních protilátek, navázání a aktivace tyreotropního receptoru na buňkách štítné žlázy. Protilátky stimulující štítnou žlázu způsobují hypersekreci štítné žlázy, hypertrofii a hyperplazii folikulů štítné žlázy a nakonec difuzní strumu spolu s klinickou hypertyreózou. Kromě tyreostimulačních protilátek proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze se u Gravesovy choroby tvoří také. Patogeneze ostatních klinických znaků onemocnění - oftalmopatie a lokalizované dermopatie nebo myxedému - je mnohem méně objasněna. Bylo navrženo, že oftalmopatie se vyvíjí v důsledku autoimunitní odpovědi na tyrotropinový receptor, který je také exprimován preadipocytovou subpopulací orbitálních fibroblastů. Léčba Gravesovy choroby zahrnuje léky proti štítné žláze, radioaktivní jód a chirurgický zákrok. Všechny tři léčebné modality jsou spojeny s nežádoucími účinky nebo vedlejšími účinky.

Nejzávažnější komplikací antityreoidálních léků je agranulocytóza a méně často akutní nekróza jater, cholestatická hepatitida a vaskulitida. Pokud jde o léčbu radioaktivním jódem, tato terapie může zhoršit oftalmopatii. U velké části pacientů navíc po léčbě následuje hypotyreóza.

Na základě výše zmíněných pozorování velmi účinné odpovědi u mnoha pacientů s jinak refrakterními autoimunitními poruchami a patogenetickým pojetím Gravesovy choroby jako poruchy vyvolané autoprotilátkami stimulujícími tyreotropinový receptor na buňkách štítné žlázy (hypertyreóza a struma) a podobnými antigeny orbita (oftalmopatie) hypotézou je, že deplece B-buněk rituximabem může být velmi účinnou terapií snižující nebo rušící produkci autoprotilátek, které jsou zodpovědné za Gravesovu chorobu.

Cíl studie:

V pilotní studii fáze II zahrnující 20 pacientů s Gravesovou chorobou s cílem vyhodnotit účinek rituximabu:

1. Biochemicky podle markerů aktivity onemocnění (volný T4, volný T3, TSH, protilátky k receptoru TSH, anti-TPO)

Studovat design

Materiál a metodika U 20 pacientů s nedávno propuknutím neléčené Gravesovy choroby byla zahájena antithyroidní léčba (methimazol). Po dosažení eutyreózy – definované normálními parametry štítné žlázy (volný T4, volný T3 a TSH) – jsou pacienti randomizováni k léčbě +/- rituximabem.

Poté jsou po dobu 1 roku sledovány 2 skupiny pacientů:

• 10 eutyreoidních pacientů léčených 4 týdny rituximabem, když byla antityreoidní léčba ukončena.
• 10 eutyreoidních pacientů, kteří nedostávají antityreoidální léčbu rituximabem, bylo po 4 týdnech přerušeno.

Parametry efektu

Rozdíly v relapsu, míře remise po 3, 6, 9 a 12 měsících sledování/době do relapsu podle:

• Biochemie (volný T4, volný T3, TSH, protilátky proti TSH-receptoru, anti-TPO)

Léčba

Rituximab v dávce 375 mg/m², podávaný iv. Infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů.

Premedikace paracetamolem 1g p.o. nebo tavestin 2 mg i.v. se podává 30-60 min. před každou infuzí.