Rituksimabi Gravesin taudin hoidossa

Tausta

Rituksimabi on kimeerinen hiiren/ihmisen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, joka otettiin alun perin käyttöön klinikalla vuosia sitten pahanlaatuisten lymfoomien hoitoon. Vasta-aine on IgG1-kappa-immunoglobuliini, joka sisältää hiiren kevyen ja raskaan ketjun vaihtelevan alueen sekvenssejä ja ihmisen vakioalueen sekvenssejä. Rituksimabin Fab-domeeni sitoutuu B-lymfosyyteissä olevaan CD20-antigeeniin. Mahdollisia solulyysin mekanismeja ovat komplementista riippuvainen sytotoksisuus, vasta-aineriippuvainen solusytotoksisuus ja apoptoosin induktio.

Rituksimabin suotuisan vasteen takana oleva mekanismi autoimmuunisytopenioissa on epäselvä. Ääreisveren B-solujen ehtyminen tapahtuu jo yhden vasta-aineinfuusion jälkeen. Sen mukaisesti on ehdotettu, että opsonoidut CD20+ B-solut estävät ja kyllästävät makrofagien Fc-reseptorin toimintaa ja siten IgG:llä päällystettyjen verisolujen puhdistumaa retikuloendoteliaalisten solujen toimesta. Autoreaktiivisten B-solukloonien suppressio voi olla toinen mahdollinen mekanismi.

Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että rituksimabi- on erittäin tehokas myös erilaisten autoimmuuni sytopenioiden ja autoimmuunisairauksien hoidossa - idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP), lämmin ja kylmä autoimmuuni hemolyyttinen anemia, autoimmuunineutropenia, puhdas punasoluaplasia, Wegenerin granulomatoosi, lupus erythematosus, membraaninen glomerulonefriitti ja nivelreuma - mukaan lukien häiriöt, joiden on katsottu olevan ensisijaisesti poikkeavien T-soluvasteiden aiheuttamia sairauksia, esim. nivelreuma. Viime aikoina B-solun merkityksestä näiden autoimmuunisairauksien patogeneesissä on kuitenkin keskusteltu ja sitä on korostettu.

Gravesin tauti on autoimmuunisairaus, jossa sekä B- että T-solut aktivoituvat ja osallistuvat sen patogeneesiin. Gravesin kilpirauhasen liikatoiminnan kehittymisen edellytyksenä on kuitenkin B-solujen aktivoituminen IgG:n - kilpirauhasta stimuloivien vasta-aineiden tuotannossa, kilpirauhassolujen tyrotropiinireseptorin sitoutuminen ja aktivoiminen. Kilpirauhasta stimuloivat vasta-aineet aiheuttavat kilpirauhasen liikaeritystä, hypertrofiaa ja kilpirauhasen follikkelien liikakasvua ja lopulta diffuusia struumaa yhdessä kliinisen hypertyreoosin kanssa. Kilpirauhasta stimuloivien vasta-aineiden lisäksi tyreoglobuliinia ja kilpirauhasperoksidaasia tuotetaan myös Gravesin taudissa. Sairauden muiden kliinisten piirteiden - oftalmopatian ja paikallisen dermopatian tai myksedeeman - patogeneesi on paljon vähemmän selvitetty. On ehdotettu, että oftalmopatia kehittyy seurauksena autoimmuunivasteesta tyrotropiinireseptorille, jota ilmentää myös orbitaalisten fibroblastien preadiposyyttialapopulaatio. Gravesin taudin hoitoon kuuluvat kilpirauhasen vastaiset lääkkeet, radioaktiivinen jodi ja leikkaus. Kaikkiin kolmeen hoitomuotoon liittyy haittavaikutuksia tai sivuvaikutuksia.

Kilpirauhaslääkkeiden vakavin komplikaatio on agranulosytoosi ja harvemmin akuutti maksanekroosi, kolestaattinen hepatiitti ja vaskuliitti. Mitä tulee radioaktiiviseen jodihoitoon, tämä hoito voi pahentaa oftalmopatiaa. Lisäksi suurella osalla potilaista hoitoa seuraa kilpirauhasen vajaatoiminta.

Perustuu yllä mainittuihin havaintoihin erittäin tehokkaasta vasteesta monilla potilailla, joilla on muuten refraktorisia autoimmuunisairauksia, ja Gravesin taudin patogeneettiseen käsitykseen häiriöstä, jonka aiheuttavat autovasta-aineet, jotka stimuloivat kilpirauhassolujen tyrotropiinireseptoria (kilpirauhasen liikatoiminta ja struuma) ja vastaavat antigeenit kiertorata (oftalmopatia) hypoteesi on, että B-solujen väheneminen rituksimabilla voi olla erittäin tehokas hoito, joka vähentää tai lopettaa Gravesin taudista vastuussa olevien autovasta-aineiden tuotannon.

Tutkimuksen tavoite:

Vaiheen II pilottitutkimuksessa, johon osallistui 20 Gravesin tautia sairastavaa potilasta rituksimabin vaikutuksen arvioimiseksi:

1. Biokemiallisesti arvioituna sairauden aktiivisuuden merkkiaineilla (vapaa T4, vapaa T3, TSH, TSH-reseptorivasta-aineet, anti-TPO)

Opintojen suunnittelu

Materiaalit ja menetelmät 20 potilasta, joilla on äskettäin alkanut hoitamaton Gravesin tauti, aloitti kilpirauhasen vastaisen hoidon (metimatsoli). Kun eutyreoosi saavutetaan - normaalien kilpirauhasen parametrien (vapaa T4, vapaa T3 ja TSH) määrittelemä - potilaat satunnaistetaan +/- rituksimabihoitoon.

Sen jälkeen 2 potilasryhmää seurataan vuoden ajan:

• 10 eutyreoosipotilasta hoidettiin 4 viikkoa rituksimabilla, kun kilpirauhasen vastainen hoito lopetettiin.
• 10 eutyreoosipotilasta, jotka eivät saa kilpirauhasen vastaista rituksimabihoitoa, lopetettiin 4 viikon kuluttua.

Tehosteparametrit

Erot pahenemisvaiheessa, remissioasteessa 3, 6, 9 ja 12 kuukauden seurannassa/ajan uusiutumiseen arvioituna:

• Biokemia (vapaa T4, vapaa T3, TSH, TSH-reseptorivasta-aineet, anti-TPO)

Hoito

Rituksimabi annoksena 375 mg/m², annettuna iv. Infuusio kerran viikossa 4 viikon ajan.

Esilääkitys parasetamolilla 1g p.o. tai tavestin 2 mg i.v. annetaan 30-60 min. ennen jokaista infuusiota.