Rituximab vid behandling av Graves' sjukdom

Bakgrund

Rituximab är en chimär murin/human anti-CD20 monoklonal antikropp som ursprungligen introducerades på kliniken för flera år sedan för behandling av maligna lymfom. Antikroppen är ett IgG1 kappa-immunoglobulin innehållande murina lätta och tunga kedjas variabla regionsekvenser och humana konstanta regionsekvenser. Fab-domänen av rituximab binder till CD20-antigenet på B-lymfocyter. Möjliga mekanismer för cellys inkluderar komplementberoende cytotoxicitet, antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och induktion av apoptos.

Mekanismen/mekanismerna bakom det gynnsamma svaret av rituximab vid autoimmuna cytopenier är osäkra. En utarmning av B-celler från perifert blod inträffar efter bara en antikroppsinfusion. Följaktligen har det föreslagits att opsoniserade CD20+ B-celler hämmar och mättar makrofag Fc-receptorfunktion och därigenom eliminering av IgG-belagda blodkroppar av retikuloendotelceller. Undertryckande av autoreaktiva B-cellkloner kan vara en annan potentiell mekanism.

Senast har flera studier visat att rituximab- också är mycket effektivt vid behandling av olika autoimmuna cytopenier och autoimmuna sjukdomar - idiopatisk trombocytopen purpura (ITP), varm och kall autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun neutropeni, ren röda blodkroppsaplasi, Wegeners granulomatosis, systemisk. lupus erythematosus, membranös glomerulonefrit och reumatoid artrit - inklusive störningar som har ansetts vara primärt sjukdomar framkallade av avvikande T-cellssvar, t.ex. reumatoid artrit. Men nyligen har betydelsen av B-cellen i patogenesen av dessa autoimmuna störningar diskuterats och betonats.

Graves sjukdom är en autoimmun sjukdom där både B- och T-celler aktiveras och deltar i dess patogenes. B-cellsaktivering med produktion av IgG - sköldkörtelstimulerande antikroppar, bindning till och aktivering av tyreotropinreceptorn på sköldkörtelceller är dock en förutsättning för utvecklingen av Graves hypertyreos. De sköldkörtelstimulerande antikropparna orsakar sköldkörtelhypersekretion, hypertrofi och hyperplasi av sköldkörtelfolliklarna och i slutändan diffus struma tillsammans med klinisk hypertyreos. Förutom sköldkörtelstimulerande antikroppar mot tyroglobulin och sköldkörtelperoxidas produceras även vid Graves sjukdom. Patogenesen av de andra kliniska egenskaperna hos sjukdomen - oftalmopatin och den lokaliserade dermopatin eller myxödem - är mycket mindre klarlagd. Det har föreslagits att oftalmopati utvecklas som en följd av ett autoimmunt svar på tyrotropinreceptorn, vilket också uttrycks av en preadipocytsubpopulation av orbitala fibroblaster. Behandlingen av Graves sjukdom inkluderar antityreoidea läkemedel, radioaktivt jod och kirurgi. Alla tre behandlingssätten är förknippade med biverkningar eller biverkningar.

Den allvarligaste komplikationen av antityreoidealäkemedel är agranulocytos och mer sällan akut levernekros, kolestatisk hepatit och vaskulit. När det gäller behandling med radioaktivt jod kan denna behandling förvärra oftalmopati. Dessutom följs behandlingen av hypotyreos hos en stor del av patienterna.

Baserat på ovan nämnda observationer av ett mycket effektivt svar hos många patienter med annars refraktära autoimmuna sjukdomar och det patogena konceptet Graves sjukdom som en störning som framkallas av autoantikroppar som stimulerar tyrotropinreceptorn på sköldkörtelceller (hypertyreos och struma) och liknande antigener i omloppsbanan (oftalmopati) hypotesen är att utarmning av B-celler med rituximab kan vara en mycket effektiv terapi som minskar eller avskaffar produktionen av de autoantikroppar som är ansvariga för Graves sjukdom.

Syfte med studien:

I en fas II-pilotstudie som omfattade 20 patienter med Graves sjukdom för att utvärdera effekten av rituximab:

1. Biokemiskt bedömt av markörer för sjukdomsaktivitet (fritt T4, fritt T3, TSH, TSH-receptorantikroppar, anti-TPO)

Studera design

Material och metoder 20 patienter med nyligen debuterad obehandlad Graves sjukdom startar antityreoideabehandling (metimazol). När eutyreos uppnås - definierad av normala sköldkörtelparametrar (fritt T4, fritt T3 och TSH) - randomiseras patienterna till +/- rituximabbehandling.

Därefter följs de 2 patientgrupperna under 1 år:

• 10 euthyroidpatienter behandlade 4 veckor med rituximab, när antityreoideabehandlingen avbryts.
• 10 euthyroidpatienter som inte får rituximab antityreoideabehandling avbryts efter 4 veckor.

Effektparametrar

Skillnader i återfall, remissionsfrekvens vid 3, 6, 9 och 12 månaders uppföljning/tid till återfall enligt bedömning av:

• Biokemi (fritt T4, fritt T3, TSH, TSH-receptorantikroppar, anti-TPO)

Behandling

Rituximab i en dos av 375 mg/m², administrerat av iv. Infusion en gång i veckan i 4 veckor.

Premedicinering med paracetamol 1g p.o. eller tavestin 2 mg i.v. ges 30-60 min. före varje infusion.