Rituximab til behandling af Graves' sygdom

Baggrund

Rituximab er et kimært murint/humant anti-CD20 monoklonalt antistof, som oprindeligt blev introduceret i klinikken for år siden til behandling af maligne lymfomer. Antistoffet er et IgG1 kappa-immunoglobulin, der indeholder murine let- og tungkæde-variable regionsekvenser og humane konstante regionsekvenser. Fab-domænet af rituximab binder til CD20-antigenet på B-lymfocytter. Mulige mekanismer for cellelyse inkluderer komplementafhængig cytotoksicitet, antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og induktion af apoptose.

Mekanismen/mekanismerne bag rituximabs gunstige respons i autoimmune cytopenier er uafklarede. En udtømning af B-celler fra perifert blod opstår efter kun én antistofinfusion. I overensstemmelse hermed er det blevet foreslået, at opsoniserede CD20+ B-celler hæmmer og mætter makrofag Fc-receptorfunktion og derved clearing af IgG-coatede blodceller med retikuloendotelceller. Undertrykkelse af autoreaktive B-cellekloner kan være en anden potentiel mekanisme.

Senest har flere undersøgelser vist, at rituximab- også er meget effektiv til behandling af forskellige autoimmune cytopenier og autoimmune sygdomme - idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), varm og kold autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun neutropeni, ren røde blodlegemer, Wegeners granulomatose, systemisk. lupus erythematosus, membranøs glomerulonephritis og rheumatoid arthritis - inklusive lidelser, som er blevet anset for primært at være sygdomme fremkaldt af afvigende T-celle-responser, f.eks. rheumatoid arthritis. Men for nylig er betydningen af ​​B-cellen i patogenesen af ​​disse autoimmune lidelser blevet diskuteret og understreget.

Graves' sygdom er en autoimmun sygdom, hvor både B- og T-celler aktiveres og deltager i dens patogenese. B-celleaktivering med produktion af IgG - thyreoidea-stimulerende antistoffer, binding til og aktivering af thyrotropinreceptoren på skjoldbruskkirtelceller er dog en forudsætning for udviklingen af ​​Graves' hyperthyroidisme. De skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer forårsager thyreoideahypersekretion, hypertrofi og hyperplasi af skjoldbruskkirtelfolliklerne og i sidste ende diffuser struma sammen med klinisk hyperthyroidisme. Ud over skjoldbruskkirtelstimulerende antistoffer mod thyroglobulin og thyreoideaperoxidase produceres også ved Graves' sygdom. Patogenesen af ​​de andre kliniske træk ved sygdommen - oftalmopatien og den lokaliserede dermopati eller myxedema - er langt mindre belyst. Det er blevet foreslået, at oftalmopatien udvikler sig som følge af en autoimmun reaktion på thyrotropinreceptoren, som også udtrykkes af en præadipocyt-subpopulation af orbitale fibroblaster. Behandlingen af ​​Graves' sygdom omfatter antithyroidmedicin, radioaktivt jod og kirurgi. Alle tre behandlingsformer er forbundet med uønskede virkninger eller bivirkninger.

Den mest alvorlige komplikation af antithyroidmedicin er agranulocytose og sjældnere akut levernekrose, kolestatisk hepatitis og vaskulitis. Med hensyn til behandling med radioaktivt jod kan denne behandling forværre oftalmopati. Derudover følges behandlingen af ​​hypothyroidisme hos en stor del af patienterne.

Baseret på de ovennævnte observationer af en meget effektiv respons hos mange patienter med ellers refraktære autoimmune lidelser og det patogenetiske koncept Graves' sygdom som en lidelse fremkaldt af autoantistoffer, der stimulerer thyrotropinreceptoren på thyroideaceller (hyperthyroidisme og struma) og lignende antigener i kredsløbet (oftalmopati) hypotesen er, at B-celleudtømning med rituximab kan være en meget effektiv terapi, der reducerer eller afskaffer produktionen af ​​de autoantistoffer, som er ansvarlige for Graves' sygdom.

Formålet med undersøgelsen:

I et fase II pilotstudie omfattende 20 patienter med Graves' sygdom for at evaluere effekten af ​​rituximab:

1. Biokemisk vurderet af markører for sygdomsaktivitet (fri T4, fri T3, TSH, TSH-receptor antistoffer, anti-TPO)

Studere design

Materiale og metoder 20 patienter med nyligt opstået ubehandlet Graves' sygdom starter antithyreoideabehandling (methimazol). Når euthyreoidisme er nået - defineret ved normale thyreoideaparametre (fri T4, fri T3 og TSH) - randomiseres patienterne til +/- rituximab-behandling.

Derefter følges de 2 patientgrupper i 1 år:

• 10 euthyreoideapatienter behandlet 4 uger med rituximab, når antithyreoideabehandling seponeres.
• 10 euthyreoideapatienter, som ikke modtager rituximab antithyroidbehandling, seponeres efter 4 uger.

Effektparametre

Forskelle i tilbagefald, remissionsrate ved 3, 6, 9 og 12 måneders opfølgning/tid til tilbagefald vurderet af:

• Biokemi (fri T4, fri T3, TSH, TSH-receptor antistoffer, anti-TPO)

Behandling

Rituximab i en dosis på 375 mg/m², administreret af iv. Infusion en gang om ugen i 4 uger.

Præmedicinering med paracetamol 1g p.o. eller tavestin 2 mg i.v. gives 30-60 min. før hver infusion.