Rituximab i behandling av Graves' sykdom

Bakgrunn

Rituximab er et kimært murint/humant anti-CD20 monoklonalt antistoff som opprinnelig ble introdusert i klinikken for mange år siden for behandling av maligne lymfomer. Antistoffet er et IgG1 kappa-immunoglobulin som inneholder murine lett- og tungkjedevariable regionsekvenser og humane konstantregionsekvenser. Fab-domenet til rituximab binder seg til CD20-antigenet på B-lymfocytter. Mulige mekanismer for cellelyse inkluderer komplementavhengig cytotoksisitet, antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og induksjon av apoptose.

Mekanismen(e) bak den gunstige responsen til rituximab ved autoimmune cytopenier er ustabile. En utarming av B-celler fra perifert blod oppstår etter bare én antistoffinfusjon. Følgelig har det blitt foreslått at opsoniserte CD20+ B-celler hemmer og metter makrofag-Fc-reseptorfunksjonen og dermed fjerning av IgG-belagte blodceller av retikuloendotelceller. Undertrykkelse av autoreaktive B-cellekloner kan være en annen potensiell mekanisme.

Senest har flere studier vist at rituximab- også er svært effektivt i behandlingen av ulike autoimmune cytopenier og autoimmune sykdommer - idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), varm og kald autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, ren rødcelleaplasi, Wegeners granulomatose, systemisk. lupus erythematosus, membranøs glomerulonefritt og revmatoid artritt - inkludert lidelser som har blitt ansett å være primært sykdommer fremkalt av avvikende T-celleresponser, f.eks. revmatoid artritt. Imidlertid har nylig betydningen av B-cellen i patogenesen av disse autoimmune lidelsene blitt diskutert og understreket.

Graves sykdom er en autoimmun sykdom der både B- og T-celler aktiveres og deltar i patogenesen. B-celleaktivering med produksjon av IgG - thyreoideastimulerende antistoffer, binding til og aktivering av thyrotropinreseptoren på thyreoideaceller er imidlertid en forutsetning for utvikling av Graves' hypertyreose. De skjoldbruskkjertelstimulerende antistoffene forårsaker thyreoideahypersekresjon, hypertrofi og hyperplasi av skjoldbruskkjertelfolliklene og til slutt diffus struma sammen med klinisk hypertyreose. I tillegg til skjoldbruskkjertelstimulerende antistoffer mot tyroglobulin og tyreoideaperoksidase produseres også ved Graves sykdom. Patogenesen til de andre kliniske trekk ved sykdom - oftalmopatien og lokalisert dermopati eller myxedema - er langt mindre belyst. Det har blitt foreslått at oftalmopatien utvikler seg som følge av en autoimmun respons på tyrotropinreseptoren, som også uttrykkes av en preadipocyttsubpopulasjon av orbitale fibroblaster. Behandlingen av Graves sykdom inkluderer antithyreoideamedisiner, radioaktivt jod og kirurgi. Alle tre behandlingsmetodene er assosiert med uønskede effekter eller bivirkninger.

Den alvorligste komplikasjonen til antithyreoideamedisiner er agranulocytose og sjeldnere akutt levernekrose, kolestatisk hepatitt og vaskulitt. Når det gjelder behandling med radioaktivt jod, kan denne behandlingen forverre oftalmopatien. I tillegg følges behandlingen av hypotyreose hos en stor andel av pasientene.

Basert på de ovennevnte observasjonene av en svært effektiv respons hos mange pasienter med ellers refraktære autoimmune lidelser og det patogenetiske konseptet Graves' sykdom som en lidelse fremkalt av autoantistoffer som stimulerer tyrotropinreseptoren på skjoldbruskkjertelceller (hypertyreose og struma) og lignende antigener i bane (oftalmopati) hypotesen er at utarming av B-celler med rituximab kan være en svært effektiv terapi som reduserer eller avskaffer produksjonen av autoantistoffene som er ansvarlige for Graves sykdom.

Målet med studien:

I en fase II pilotstudie som omfattet 20 pasienter med Graves sykdom for å evaluere effekten av rituximab:

1. Biokjemisk vurdert av markører for sykdomsaktivitet (fritt T4, fritt T3, TSH, TSH-reseptorantistoffer, anti-TPO)

Studere design

Materiale og metoder 20 pasienter med nylig debut ubehandlet Graves sykdom starter antithyreoideabehandling (metimazol). Når eutyreose er nådd - definert av normale skjoldbruskparametere (fri T4, fri T3 og TSH) - randomiseres pasientene til +/- rituximab-behandling.

Deretter følges de 2 pasientgruppene i 1 år:

• 10 euthyroidpasienter behandlet 4 uker med rituximab, når antithyreoideabehandling seponeres.
• 10 euthyreoideapasienter som ikke får rituximab antithyroidbehandling seponeres etter 4 uker.

Effektparametere

Forskjeller i tilbakefall, remisjonsrate ved 3, 6, 9 og 12 måneders oppfølging/tid til tilbakefall, vurdert av:

• Biokjemi (fri T4, fri T3, TSH, TSH-reseptor antistoffer, anti-TPO)

Behandling

Rituximab i en dose på 375 mg/m², administrert av iv. Infusjon en gang i uken i 4 uker.

Premedisinering med paracetamol 1g p.o. eller tavestin 2 mg i.v. gis 30-60 min. før hver infusjon.