Rituximab nel trattamento della malattia di Graves

Sfondo

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano anti-CD20 originariamente introdotto in clinica anni fa per il trattamento dei linfomi maligni. L'anticorpo è un'immunoglobulina kappa IgG1 contenente sequenze di regioni variabili di catene leggere e pesanti murine e sequenze di regioni costanti umane. Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B. Possibili meccanismi di lisi cellulare includono citotossicità dipendente dal complemento, citotossicità cellulare dipendente da anticorpi e induzione dell'apoptosi.

I meccanismi alla base della risposta favorevole di rituximab nelle citopenie autoimmuni sono incerti. Una deplezione delle cellule B del sangue periferico si verifica dopo una sola infusione di anticorpi. Di conseguenza, è stato proposto che le cellule B CD20+ opsonizzate inibiscano e saturino la funzione del recettore Fc dei macrofagi e quindi l'eliminazione delle cellule del sangue rivestite di IgG da parte delle cellule reticoloendoteliali. La soppressione dei cloni di cellule B auto-reattive può essere un altro potenziale meccanismo.

Più recentemente diversi studi hanno dimostrato che il rituximab- è anche molto efficace nel trattamento di varie citopenie autoimmuni e malattie autoimmuni - porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), anemie emolitiche autoimmuni calde e fredde, neutropenia autoimmune, aplasia eritroide pura, granulomatosi di Wegener, lupus eritematoso, glomerulonefrite membranosa e artrite reumatoide, compresi i disturbi che sono stati considerati principalmente malattie provocate da risposte aberranti delle cellule T, ad esempio l'artrite reumatoide. Tuttavia, recentemente l'importanza delle cellule B nella patogenesi di queste malattie autoimmuni è stata discussa e sottolineata.

La malattia di Graves è una malattia autoimmune in cui entrambe le cellule B e T sono attivate e partecipano alla sua patogenesi. Tuttavia, l'attivazione delle cellule B con la produzione di IgG - anticorpi stimolanti la tiroide, che si legano e attivano il recettore della tireotropina sulle cellule tiroidee è un prerequisito per lo sviluppo dell'ipertiroidismo di Graves. Gli anticorpi stimolanti la tiroide causano ipersecrezione tiroidea, ipertrofia e iperplasia dei follicoli tiroidei e infine gozzo diffuso insieme a ipertiroidismo clinico. Oltre agli anticorpi stimolanti la tiroide contro la tireoglobulina e la perossidasi tiroidea, vengono prodotti anche nella malattia di Graves. La patogenesi delle altre caratteristiche cliniche della malattia - l'oftalmopatia e la dermopatia localizzata o mixedema - è molto meno chiarita. È stato proposto che l'oftalmopatia si sviluppi in conseguenza di una risposta autoimmune al recettore della tireotropina, che è espressa anche da una sottopopolazione preadipocitaria di fibroblasti orbitali. Il trattamento della malattia di Graves comprende farmaci antitiroidei, iodio radioattivo e chirurgia. Tutte e tre le modalità di trattamento sono associate a effetti avversi o effetti collaterali.

La complicanza più grave dei farmaci antitiroidei è l'agranulocitosi e, meno frequentemente, la necrosi epatica acuta, l'epatite colestatica e la vasculite. Per quanto riguarda il trattamento con iodio radioattivo, questa terapia può peggiorare l'oftalmopatia. Inoltre, il trattamento è seguito da ipotiroidismo in un'ampia percentuale di pazienti.

Sulla base delle osservazioni sopra menzionate di una risposta molto efficace in molti pazienti con disordini autoimmuni altrimenti refrattari e del concetto patogenetico del morbo di Graves come disturbo provocato da autoanticorpi che stimolano il recettore della tireotropina sulle cellule tiroidee (ipertiroidismo e gozzo) e antigeni simili in l'orbita ( oftalmopatia ) l'ipotesi è che la deplezione delle cellule B con rituximab possa essere una terapia molto efficace riducendo o abolendo la produzione degli autoanticorpi responsabili della malattia di Graves.

Scopo dello studio:

In uno studio pilota di fase II che comprende 20 pazienti con malattia di Graves per valutare l'effetto di rituximab:

1. Biochimicamente valutata dai marcatori dell'attività della malattia (T4 libero, T3 libero, TSH, anticorpi del recettore del TSH, anti-TPO)

Progettazione dello studio

Materiali e metodi 20 pazienti con malattia di Graves di recente insorgenza non trattati iniziano il trattamento antitiroideo (metimazolo). Quando viene raggiunto l'eutiroidismo - definito dai normali parametri tiroidei (T4 libero, T3 libero e TSH) - i pazienti vengono randomizzati al trattamento con +/- rituximab.

Successivamente, i 2 gruppi di pazienti vengono seguiti per 1 anno:

• 10 pazienti eutiroidei trattati per 4 settimane con rituximab, quando il trattamento antitiroideo viene interrotto.
• 10 pazienti eutiroidei che non ricevono il trattamento antitiroideo con rituximab sono stati interrotti dopo 4 settimane.

Parametri dell'effetto

Differenze nella recidiva, tasso di remissione a 3, 6, 9 e 12 mesi di follow-up/tempo alla ricaduta come valutato da:

• Biochimica (T4 libero, T3 libero, TSH, anticorpi anti-recettore del TSH, anti-TPO)

Trattamento

Rituximab alla dose di 375 mg/m², somministrato per iv. Infusione una volta alla settimana per 4 settimane.

Premedicazione con paracetamolo 1g p.o. o tavestin 2 mg i.v. è dato 30-60 min. prima di ogni infusione.