Eine Bewertung der Entwicklung von Nevirapin-induzierten Mutationen bei HIV-Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie beginnen oder abbrechen

Die klinische Studie HIVNET 012 zeigt eine kostengünstige Strategie zur Verhinderung der Übertragung von HIV auf den Fötus auf die Mutter. In dieser Studie wurde schwangeren ugandischen Frauen zu Beginn der Wehen eine Einzeldosis von 200 mg Nevirapin und ihren Säuglingen innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt eine Einzeldosis von 2 mg/kg verabreicht (1). Angesichts der Wirksamkeit, Einfachheit und geringen Kosten dieses Regimes hat die Weltgesundheitsorganisation kürzlich die Umsetzung dieses Regimes als eine von mehreren Optionen zur Prävention der mütterlichen fetalen Übertragung von HIV in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen empfohlen.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass 200 mg Nevirapin, die der Mutter während der Wehen verabreicht werden, beim Neugeborenen zu Konzentrationen von >100 mg/ml (dem Zehnfachen der In-vitro-IC50) führen. Die Elimination von Nevirapin ist sowohl bei Müttern als auch bei Säuglingen mit einer mittleren t½ von 36,8 bis 65,7 Stunden verlängert. Die orale Verabreichung von 200 mg an die Mutter und eine orale Einzeldosis von 2 mg/kg an den Säugling nach 48–72 Stunden hält die Serumkonzentration des Säuglings über 7 Lebenstage auf >100 mg/ml (2, 3).

Frühe Studien zeigten, dass die Anwendung einer Nevirapin-Monotherapie zu einer schnellen Selektion Nevirapin-resistenter Mutationen führte (4). Dies war mit einem Verlust der antiviralen Aktivität und einer Rückkehr der Viruslast auf den Ausgangswert innerhalb von 12 Wochen verbunden. Es stellte sich sehr bald heraus, dass es sich bei den nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren um Arzneimittel mit einer niedrigen genetischen Barriere handelte und dass eine einzelne Mutation im Reverse-Transkriptase-Gen ein hohes Maß an phänotypischer Resistenz induzierte (5). Wenn Nevirapin in Kombination mit einem einzelnen Nukleosid verwendet wurde und es zu einer unvollständigen Unterdrückung der Virusreplikation kam, kam es in ähnlicher Weise zu einer Resistenz gegen den nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (6).

Im Gegensatz dazu blieb die Virusreaktion bei Verwendung als Teil einer antiretroviralen Dreifachkombination und erfolgreicher Hemmung der Virusreplikation auf <50 Kopien/ml bei 50 % der Patienten bis zu 48 Wochen lang bestehen (7, 8, 9, 10). Wenn jedoch die virologische Kontrolle verloren geht, kommt es bei 50–100 % der Patienten schnell zu einer Resistenz gegen Nevirapin (11). Es ist unklar, ob sich diese Mutationen während der anfänglichen Unterdrückung der Viruslastreplikation oder während des Wiederauflebens der Virämie mit Versagen entwickelten oder nicht.

Angesichts der Pharmakokinetik von Nevirapin bei schwangeren Frauen und Säuglingen wurden Bedenken geäußert, dass Mutter und Kind ein bis mehrere Tage lang einer Nevirapin-Monotherapie ausgesetzt sein würden und dass es zu einer Selektion resistenter Mutanten kommen könnte, die diese Strategie langfristig einschränken würde. Tatsächlich ergab eine aktuelle Unteranalyse der HIVNET 012-Kohorte Nevirapin-resistente Mutationen bei 21/111 (19 %) der Frauen, die 6–8 Wochen nach der Entbindung getestet wurden. Die K103N war die häufigste Mutation. Frauen mit der höchsten Ausgangsviruslast entwickelten die Mutationen häufiger. Nevirapin-resistente Mutationen wurden auch bei 11/24 oder (46 %) der infizierten Säuglinge in der 6. bis 8. Woche festgestellt. Im Gegensatz zu den Müttern wurde Y181C am häufigsten nachgewiesen.

In ähnlicher Weise wurde die K103N-Resistenzmutation 6 Wochen nach der Verabreichung von Nevirapin bei 3/15 (20 %) Frauen in der HIVNET006-Phase-I/II-Studie festgestellt. Hier galt der gleiche Nevirapin-Dosierungsplan wie bei HIVNET012 (12).

Auf der Grundlage aktueller Post-Marketing-Überwachungsdaten zur Klärung der Risikofaktoren für eine schwere lebensbedrohliche und tödliche Hepatotoxizität von Nevirapin sind neue Informationen verfügbar. Frauen mit CD4-Zahlen > 250 Zellen mm3 zu Beginn der Therapie, einschließlich schwangerer Frauen, die eine chronische Behandlung wegen einer HIV-Infektion erhalten, haben ein erheblich höheres Risiko (12-fach) für eine Hepatotoxizität, die in einigen Fällen tödlich endete. Das größte Risiko schwerer und möglicherweise tödlicher Leberereignisse besteht in den ersten 6 Wochen der Therapie. Das Risiko bleibt jedoch nach dieser Zeit bestehen und die Patienten sollten in den ersten 18 Wochen der Therapie engmaschig überwacht werden. Aus diesem Grund werden Frauen mit CD4 > 250/mm3 nicht in Ziel 1 dieser Studie einbezogen.

Hypothese

Eine Nevirapin-Resistenz entwickelte sich bei Frauen und Säuglingen in den HIVNET 006- und 012-Kohorten als Folge der Anwendung eines Wirkstoffs mit langer T½ als Monotherapie bei Personen mit hoher Viruslast.

Ziel 1: Nachweis, dass sich bei HIV-infizierten Patienten keine Nevirapin-Resistenz entwickelt, wenn sie als Teil einer dreifachen antiretroviralen Kombinationstherapie zwischen dem Beginn der Behandlung und der Unterdrückung der HIV-RNA auf <1000 Kopien/ml angewendet wird.

Ziel 2: Nachweis, dass sich keine Resistenz gegen Nevirapin entwickelt, wenn Patienten mit unterdrückter HIV-RNA die antiretrovirale Kombinationstherapie, die Nevirapin enthält, abbrechen.