En evaluering af udviklingen af ​​Nevirapin-inducerede mutationer hos HIV-patienter, der initierer eller ophører med antiretroviral kombinationsterapi

Det kliniske forsøg med HIVNET 012 viser en omkostningseffektiv strategi til at forhindre moderføtal overførsel af HIV. I denne undersøgelse blev en enkelt dosis på 200 mg Nevirapin givet til gravide ugandiske kvinder ved begyndelsen af ​​fødslen og en enkelt dosis på 2 mg/kg til deres spædbørn inden for 72 timer efter fødslen (1). I betragtning af effektiviteten, enkelheden og de lave omkostninger ved dette regime, anbefalede Verdenssundhedsorganisationen for nylig implementering af denne kur som en af ​​flere muligheder for at forebygge moderføtal overførsel af HIV i ressourcebegrænsede omgivelser.

Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at 200 mg Nevirapin givet til moderen under fødslen resulterer i koncentrationer >100 mg/ml (10 gange in vitro IC50) hos den nyfødte. Nevirapin elimination er forlænget hos både mødre og spædbørn med median t½ på 36,8 til 65,7 timer. Administration af 200 mg oralt til moderen og en enkelt oral dosis på 2 mg/kg til spædbarnet efter 48-72 timer, opretholder serumkoncentrationen hos spædbørn >100 mg/ml gennem 7 levedage (2, 3)

Tidlige undersøgelser viste, at brugen af ​​Nevirapin monoterapi resulterede i et hurtigt udvalg af Nevirapin-resistente mutationer (4). Dette var forbundet med tab af antiviral aktivitet og tilbagevenden af ​​virusmængden til baseline inden for 12 uger. Det viste sig meget hurtigt, at ikke-nukleosid revers transkriptase-hæmmere var lægemidler med en lav genetisk barriere, og at en enkelt mutation i revers transkriptase-genet inducerede et højt niveau af fænotypisk resistens (5). Tilsvarende, når Nevirapin blev brugt i kombination med et enkelt nukleosid, og der var ufuldstændig suppression af viral replikation, opstod der resistens over for non-nukleosid revers transkriptasehæmmer (6).

I modsætning hertil, når det blev brugt som en del af triple antiretroviral kombination, og der var succesfuld hæmning af viral replikation til <50 kopier/ml, blev det virale respons opretholdt hos 50 % af patienterne i 48 uger (7, 8, 9, 10). Men igen, når den virologiske kontrol går tabt, opstår resistens over for Nevirapin hurtigt hos 50-100 % af patienterne (11). Det er uklart, hvorvidt disse mutationer udviklede sig under den indledende suppression af viral load-replikation eller under rebound af viremia med svigt.

I betragtning af Nevirapins farmakokinetik hos gravide kvinder og spædbørn blev der rejst bekymring for, at mor og barn ville blive eksponeret for Nevirapin monoterapi i en til flere dage, og at udvælgelsen af ​​resistente mutanter kunne opstå, hvilket begrænser denne strategi på lang sigt. Faktisk fandt en nylig delanalyse af HIVNET 012-kohorten Nevirapin-resistente mutationer hos 21/111 (19%) af kvinder, der blev testet 6-8 uger efter fødslen. K103N var den mest almindelige mutation. Kvinder med den højeste baseline viral load udviklede mutationerne hyppigere. Nevirapin-resistente mutationer blev også påvist hos 11/24 eller (46%) af inficerede spædbørn efter 6-8 uger. I modsætning til mødrene var Y181C den hyppigst påviste.

Tilsvarende blev K103N-resistensmutationen påvist 6 uger efter Nevirapin-administration hos 3/15 (20%) kvinder i HIVNET006 fase I/II-studiet. Dette havde samme Nevirapin-doseringsplan som HIVNET012 (12).

Ny information er blevet tilgængelig baseret på nylige post-marketing overvågningsdata, der afklarer risikofaktorer for alvorlig livstruende og fatal levertoksicitet med nevirapin. Kvinder med CD4-tal > 250 celler mm3 ved påbegyndelse af behandling, inklusive gravide kvinder, der modtager kronisk behandling for HIV-infektion, har betydeligt højere risiko (12 gange) for levertoksicitet, som i nogle tilfælde har været dødelig. Den største risiko for alvorlige og potentielt fatale leverhændelser opstår i de første 6 uger af behandlingen. Risikoen fortsætter dog efter dette tidspunkt, og patienterne bør overvåges nøje i de første 18 uger af behandlingen. Af denne grund vil kvinder med CD4 > 250/mm3 ikke blive inkluderet i mål 1 i denne undersøgelse.

Hypotese

Nevirapinresistens udviklede sig hos kvinder og spædbørn i HIVNET 006 og 012 kohorterne som følge af brug af et middel med en lang t½ som monoterapi hos personer med høj viral belastning.

Mål 1 At påvise, at Nevirapin-resistens ikke udvikles hos HIV-inficerede patienter, når det anvendes som en del af tripel antiretroviral kombinationsbehandling mellem påbegyndelse af behandlingen og suppression af HIV-RNA til <1000 kopier/ml.

Mål 2 At påvise, at resistens over for nevirapin ikke udvikles, når patienter med undertrykt HIV RNA ophører med antiretroviral kombinationsbehandling, som indeholder nevirapin.